烏美溴銨/維蘭特羅在慢性阻塞性肺疾病治療的研究進展

賀瑩 楊媛 何婷 李建輝 王水利 張葉欽

作者單位：1. 710021 陜西 西安，西安醫學院

2. 710068 陜西 西安，陜西省人民醫院呼吸內一科

慢性阻塞性肺疾病是以慢性氣道炎癥和肺實質破壞為主要表現[1-2]，其發病率、患病率及死亡率呈逐年增高的趨勢。文獻指出，慢阻肺在2020年居世界疾病經濟負擔的第五位[2]，預計到2030年，將居全球死亡原因的第三位[2-3]。一項關于中國肺健康的橫截面研究顯示[4]，我國以肺功能定義的慢阻肺總患病率約8.6 %，絕對人數約1億，其中男性患病率顯著高于女性。作為一類可防、可治的呼吸系統慢性疾病，其治療目標是控制呼吸道癥狀，降低對預后有影響的負性事件，減少年住院次數，改善生活質量，提高活動耐量，降低死亡率。

慢阻肺具有異質性和復雜性，應根據不同的臨床表型，進行精準的個體化治療。支氣管擴張劑的選擇是COPD治療的關鍵，2017 GOLD指南對慢阻肺分組管理中[5],單支擴劑或單支擴劑聯合吸入糖皮質激素可改善呼吸癥狀，提高生活質量，降低住院率，但部分患者不能得到最佳改善。因此2018 GOLD指南[6]提出雙支氣管擴張劑用于COPD患者的治療，2020 GOLD 指南及最新美國胸科學會(ATS)指出聯合使用雙支氣管擴張劑的適應人群：首次診治的COPD患者，在過去一年中度急性加重≥2次或導致住院≥1次并且mMRC評分≥2，CAT評分≥20，臨床癥狀明顯者[7]；目前接受ICS療效不佳、無恰當適應證或合并肺炎者[7]；呼吸困難或運動不耐受者，均推薦早期使用LAMA/LABA雙支擴劑治療[8]；僅接受單一支擴劑治療后仍有癥狀、嚴重并持續發生呼吸困難、伴肺氣腫或慢性支氣管炎有急性加重風險的患者[9-10]。

雙支擴劑作用機制

M受體是副交感神經節后纖維所支配的效應器細胞膜上的一種七次跨膜的離子通道受體，在人體廣泛分布于迷走神經、肺血管、支氣管平滑肌、黏膜下腺體中，主要有M1、M2和M33種類型[11]，其中M1受體位于副交感神經節后，M2受體位于副交感神經節前，M3受體位于突觸后膜的支氣管平滑肌細胞和腺體上，從主支氣管到終末細支氣管密度逐漸減低[11-12]。乙酰膽堿與氣道M1、M3受體結合后，腺苷環化酶、磷脂酶C活化和鈣離子依賴性的鉀通道開放，鉀離子外流，產生動作電位，引發終板膜電位，主要調節氣道張力、腺體分泌、血管擴張和支氣管平滑肌的收縮[13]。M2受體激活可負反饋抑制氣道平滑肌和粘液腺的副交感神經節釋放乙酰膽堿[11, 14]，以及對抗β2受體介導的氣道松弛作用，因此治療COPD較理想的抗膽堿能藥物應是拮抗M3受體的同時對M2受體親和力小[13, 15]。烏美溴銨是一種長效、可逆的膽堿能受體拮抗劑(LAMA)，對M3有很強的親和力[16]。烏美溴銨通過劑量依賴性的方式與乙酰膽堿競爭M受體，抑制迷走神經興奮、氣道張力、腺體分泌，發揮擴張支氣管的作用[17]。一項動物實驗發現[16-17]，烏美溴銨對M3、M2受體表現出快速、可逆的結合和解離，而對M3的解離遠遠慢于M2，其對M3受體作用持續時間超過24小時，有每日給藥一次的便利。

β2-腎上腺素能受體在人體氣道平滑肌大量表達，其激活通過刺激G蛋白產生一系列級聯反應，G蛋白激活細胞內腺苷酸環化酶，使三磷酸腺苷轉化為環磷酸腺苷(cAMP)，cAMP依次激活蛋白激酶轉化為其活化形式蛋白激酶A[18]，抑制肌球蛋白調節的輕鏈激酶活性或鈣依賴性K+通道的磷酸化導致平滑肌松弛[19]，平滑肌松弛的關鍵是通過cAMP介導使細胞質Ca+濃度降低[18]。LABA與支氣管平滑肌細胞膜上的β2-腎上腺素能受體可逆性結合，松弛氣道平滑肌、增強纖毛運動、增加粘液分泌、減少乙酰膽堿釋放、抑制炎癥介質的釋放等，發揮擴張各級支氣管的作用[20]。維蘭特羅是一種新型的β2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)，有較強的脂溶性，發揮12小時以上擴張支氣管的作用，對β2-腎上腺素能受體具有高度選擇性、可逆性，與β1或β3腎上腺素受體相比，對β2受體的選擇性超過1000倍[19, 21]。維蘭特羅療效與福莫特羅相當，優于沙美特羅。

烏美溴銨/維蘭特羅通過不同作用機制協同擴張支氣管。交感神經上表達的M1-R和β2-AR可增加去甲腎上腺素的釋放；M受體增加黏膜下腺體的分泌，M1、M3收縮支氣管，M2舒張支氣管，β2-AR增加粘液清除和纖毛擺動，舒張支氣管；M受體、β2-AR參與COPD中中性粒細胞性炎癥反應[12, 22]。M-R和β2-AR均屬于G蛋白耦聯受體，二者信號轉導通路相互影響。有研究顯示，β激動劑激活β2-AR后，ACh的釋放以濃度依賴性的方式增加[23]。β受體激動劑增加內源性ACh的釋放，且不影響M受體拮抗劑對M3受體的抑制作用[24]。M受體的激活抑制腺苷酸環化酶，阻斷β受體信號轉導通路；M受體拮抗劑對抗ACh收縮支氣管，同時介導二酰甘油的形成激活蛋白激酶C，可誘導β2-AR的磷酸化，刺激平滑肌上β2-AR，增強β2-AR的活性[25]。氣道張力及肺功能的調節，有賴于M-R和β2-AR之間復雜的胞內相互作用和交感與副交感神經的相互作用。Shaikh 等人對人氣道平滑肌細胞內烏美溴銨和維蘭特羅相互作用研究發現[26]，維蘭特羅誘導G蛋白使信使RNA的調節因子表達，增強烏美溴銨的暴露，最大限度的舒張支氣管。LABA不能作為單藥使用，單獨使用β激動劑可使副交感神經末梢的β2-AR激活，引起乙酰膽堿的釋放，抵消β2受體介導的支氣管舒張效應；充分抑制M3-R其抵消作用才會被阻斷[14]。維蘭特羅與烏美溴銨聯合使用[1, 12]，方可發揮更大、疊加的擴張支氣管的效應。

烏美溴銨/維蘭特羅在慢阻肺治療中的優劣性比較

研究發現[27-30]，在輕度至極重度COPD中，烏美溴銨/維蘭特羅均顯著提高FEV1，同時改善了COPD的癥狀、TDI、SGRQ和CAT評分，具有良好的耐受性。Singh等人研究發現[31]，與烏美溴銨單獨使用相比，烏美溴銨/維蘭特羅相互作用使氣道細胞釋放Ca2+增加，胞內Ca2+濃度降低，氣道更易松弛。除阿地溴銨/福莫特羅外，所有LAMA/LABA在改善肺功能方面均明顯優于LAMA單藥[27]，烏美溴銨/維蘭特羅對FEV1的提高明顯大于烏美溴銨或維蘭特羅單藥[30]。

一、烏美溴銨/維蘭特羅與LAMA單藥治療比較

Ray等人對關于慢阻肺病人的七項≥12周的隨機臨床試驗進行回顧性匯總分析[32]，研究烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨在治療COPD患者療效和安全性方面的優劣，在觀察的第84天，<65歲、≥65歲、≥75歲患者中，吸入烏美溴銨/維蘭特羅比吸入噻托溴銨在提高FEV1均值和百分比方面分別高出116 mL、80 mL、67 mL和9%、8%、6%；同樣觀察了第28、56天時的治療情況，發現與噻托溴銨相比，除第56天時≥75歲患者外，其余組患者不分年齡和氣流受限程度，在改善肺功能方面烏美溴銨/維蘭特羅均表現出顯著優勢。M.Reza Maleki-Yazdi等人在為期24周實驗中比較烏美溴銨/維蘭特羅和噻托溴銨對治療COPD患者的療效[33]，發現第169天在提高FEV1均值方面前者比后者高出112 mL，在168天0～6 h FEV1的加權平均數前者亦優于后者。大量文獻指出[27, 34]，與噻托溴銨相比，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能、減少急救藥物使用、降低短期惡化風險、提高TDI評分、SGRQ評分測量的與健康相關的生活質量(HRQOL)獲益方面均有優勢。

二、烏美溴銨/維蘭特羅與ICS/LABA治療比較

Ray等對關于慢阻肺病人的七項≥12周的隨機臨床試驗進行回顧性匯總分析[32]，比較烏美溴銨/維蘭特羅與丙酸氟替卡松/沙美特羅的療效時，發現無論年齡和氣流受限程度，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能方面均有優勢。一項研究中[27]，比較了烏美溴銨/維蘭特羅與丙酸氟替卡松/沙美特羅對近一年內無加重、有癥狀的中、重度COPD患者的療效和安全性，發現在治療第85天每日給藥兩次的丙酸氟替卡松/沙美特羅與基線相比改善FEV187 mL，每日給藥一次烏美溴銨/維蘭特羅改善了166 mL，在改善肺功能方面烏美溴銨/維蘭特羅有優勢，而在基礎呼吸困難指數(BDI)、TDI評分、SGRQ評分、不良事件等方面有非劣性。對有急性加重史的患者研究，證實了LAMA/LABA聯合治療比ICS/LABA聯合治療能更大程度地減少病情惡化[2, 27]。

三、烏美溴銨/維蘭特羅與其他LAMA/LABA治療比較

所有LAMA/LABA均對肺功能有改善，但改善程度有差異[27]。有文獻顯示[35]，烏美溴銨/維蘭特羅在COPD患者治療8周時FEV1比基線提高了180 mL，噻托溴銨/奧達特羅提高了128 mL，治療差異為52 mL。在Kerwin等人的研究中[36]，與格隆溴銨/茚達特羅FEV1提高185 mL相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療COPD患者中FEV1提高了203 mL顯著改善了肺功能。在另一研究中發現[37]，相比于噻托溴銨+茚達特羅在治療COPD的第85天FEV1提高了171 mL，烏美溴銨/維蘭特羅提高了172 mL，兩種治療均為每日給藥一次，研究發現兩者在搶救藥物的使用、TDI評分、SGRQ評分、不良事件、生命體征變化、疾病惡化等方面均相似。事實證明，與噻托溴銨+茚達特羅相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療COPD患者中安全性和耐受性均具有非劣性。

綜上，與安慰劑、單藥、ICS/LABA、LAMA/LABA等支氣管擴張劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能、急救藥物的使用情況以及降低了急性加重等方面有優勢，在TDI評分、SGRQ評分等方面顯示出非劣性。

烏美溴銨/維蘭特羅安全性、經濟性及依從性

有研究顯示[28]，烏美溴銨/維蘭特羅在亞洲人種COPD患者中療效、安全性與歐美高加索人種并無差異，而歐美早在2014年就已經開始使用此藥。烏美溴銨/維蘭特羅對生命體征、心電圖或臨床化學及血液學參數均無治療相關性，發生不良事件的概率低，有良好的耐受性和安全性[1, 26, 29-30, 32]。Feldman等人將烏美溴銨/維蘭特羅治療COPD與安慰劑進行比較，在治療第28天，兩者0～6小時的心率、血壓測量、最小和最大心率、心電圖參數、AEs和SAEs之間沒有顯著差異。慢阻肺患者比正常人群易患心血管疾病的風險高，老年慢阻肺患者更有因心血管疾病而住院的風險，而研究表明[27-28, 37]，烏美溴銨/維蘭特羅，心血管不良反應較為少見。

COPD治療總費用在逐年上升，長期用藥加重全球疾病負擔，西班牙一項研究分析了烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨/奧達特羅治療COPD的成本-效益比[38]，與噻托溴銨/奧達特羅相比，烏美溴銨維蘭特羅在3年治療期，為每名COPD患者平均節省了393歐元，且有更少的惡化及更高的生存質量。烏美溴銨/維蘭特羅通過單一Ellipta干粉吸入器給藥，每日給藥一次，避免口服給藥的肝臟首過效應及全身暴露，易于使用，具有良好給藥性能，解決了病人依從性差、給藥頻繁、藥物傳遞復雜的問題。

展 望

LAMA/LABA雙支氣管擴張劑聯合使用對慢阻肺患者緩解呼吸道癥狀、預防急性加重、改善生活質量、提高活動耐量、降低死亡率等方面，與單藥及其他LABA/ICS雙支擴劑相比有顯著優勢；對于重度、極重度慢阻肺合并肺炎的患者，雙支擴劑比三聯藥物更有優勢。慢阻肺疾病具有復雜性和異質性使得其治療難度大、藥物選擇困難，應精準個體化治療，選擇出更適合使用雙支氣管擴張劑治療的慢阻肺患者。目前藥物的選擇及提高肺功能、預防急性加重、改善生活質量仍是近期研究的重點。期待未來出現更好的診療方案為穩定期慢阻肺的治療提供新的選擇和參考。