基因組印記的研究進展

蘇魯方 李振庭 鄭瑜 包純 劉小云

摘要 基因組印記（genomicimprinting），又稱遺傳印記（geneticimprinting），是基因表達的一種調控機制，屬于表觀遺傳學，包括DNA甲基化修飾和組蛋白甲基化修飾。闡述了印記基因的基本特征（可逆性、成簇分布、時空性、組織特異性和保守性），其可能的形成機制，為研究動、植物遺傳育種奠定了分子基礎。

關鍵詞 基因組印記;印記基因;甲基化;H3K27me3

中圖分類號 Q.75文獻標識碼A文章編號0517-6611（2021）07-0008-04

AbstractGenomicimprintingalsoknownasgeneticimprintingisaregulatorymechanismofgeneexpressionwhichbelongstoepigenetics，includingDNAmethylationandhistonemethylationmodification.Thispaperillustratedthebasiccharacteristics（reversibility，clustereddistribution，temporalandspatial，tissuespecificityandconservativeproperty）ofimprintedgenesanditspossibleformativemechanism，inordertostudymoleculargeneticfoundationinanimalsandplants.

KeywordsGenomicimprinting;Imprintedgene;Methylation;H3K27me3

基因組印記（genomicimprinting）指子代中來自親本的特定基因或染色體在發育過程中產生特異性的加工修飾導致父源或母源一方等位基因表達，另一方等位基因沉默或表達量很少的可遺傳表觀修飾現象。其中，母本等位基因表達，而父本等位基因不表達的基因稱為母源表達基因或父源印記（paternalimprinting）;父本等位基因表達而母本等位基因不表達的基因則稱為父源表達基因或母源印記（maternalimprinting）[1-2]。因此印記基因具有親源特異性。近年來，研究調節印記基因的可能主要機制包括：DNA甲基化（DNAmethylation）修飾、組蛋白甲基化修飾（histonemethylationmodification）、染色體重塑修飾（chromatinremodelingmodification）和長非編碼RNA：lncRNA（longnoncodingRNA）等，這些修飾模式易受環境因素的影響。基因組印記主要發生在動物胎盤、胚胎和開花植物的胚乳中，任何一種調節方式發生改變都可能導致基因功能的變化。因此，基因組印記對動、植物正常生長發育和分化等生命活動有重要的作用。

1印記基因概念的提出

基因印記概念首次提出于1960年，Crouse[3]在研究Sciara昆蟲試驗中發現后代2條X染色體中僅來自母方的X染色體具有活性，父方的X染色體處于靜止狀態，這說明一些等位基因的表達出現差異性，具有親本選擇性。1970年，Kermicle[4]研究報道玉米植株存在能夠影響后代籽粒胚乳顏色產生顯著差異的印記基因（R基因），首次提出了印記基因可能存在于植物。1984年，Mcgrath等[5]利用核移植技術發現小鼠受精發育過程中，雄原核替代雌原核即兩原核同時來自父方或雌原核替代雄原核即兩原核來自母方，發育主要形成胚胎組織或胎盤組織，以致發育后期將會死亡，證明了親本等位基因在功能上具有不同等性，同樣首次提出了哺乳動物也可能存在基因印記現象。1991年，Dechiara等[6]通過基因敲除技術證實了小鼠的第一個內源性印記基因為胰島素生長因子Ⅱ（insulinlikegrowthfactor2，IGF2），屬于母源印記基因。研究發現若敲除的等位基因來自父本，后代表現為動物體型較小，若敲除來自母本的等位基因，后代表現正常。1991年，Bartolomei等[7-8]進一步證實胰島素生長因子Ⅱ受體（insulinlikegrowthfactortype-2receptor，IGF2R）和長鏈非編碼RNA（LncRNA）H19基因在小鼠中為父源印記基因。隨后，Rainier等[9]首次發現人類存在的印記基因：IGF2和H19。目前，哺乳動物、植物中已分別有約150、16個印記基因被鑒定[10-11]。與哺乳動物相比，針對植物印記基因的研究不多，擬南芥中已鑒定出10個印記基因，其中具有印記現象的FIS（fertilisation-independentseed）基因是在研究一系列胚乳突變體中最早發現的，它們具有抑制中央細胞分裂和調節早期胚乳發育的功能，包括MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2和FIS3/FIE等，其中MEA和FIS2為母源印記基因[11-13]。fis突變體有2種表型，一是在未授精情況下，中央細胞自主發育為二倍體胚乳;二是授精條件下，形成非細胞化胚乳，均導致胚乳發育異常[12-14]。這些基因中的部分不僅自身具有印記基因的表達特征，還可通過修飾組蛋白抑制基因表達的方式來調節其他印記基因[15]。

20世紀90年代，人類對哺乳動物基因組印記的分子研究進入了活躍時期。之后，隨著科技進步和科研經費的投入，科學家們發現牛、豬、羊等家畜，有袋類動物[16]和種子植物[17]存在印記基因，并預測有500～1000個，已經證實的有160個左右[18-20]，但兩棲類、爬行類、魚類和鳥類中尚未發現基因印記現象的存在[21]。

2印記基因的特征

2.1可逆性

哺乳動物基因組印記一般經歷3個過程：印記的建立、維持、去除[22]。生殖細胞形成早期，來自親本雙方的印記全部去除;親本等位基因在生殖細胞形成精子或卵子時產生新的印記;精子和卵子受精后的個體發育過程維持印記[2]。大多數印記基因在印記消除和建立的過程中，伴隨著明顯的DNA甲基化消除和形成，認為DNA甲基化可能是基因組印記建立的主要機制之一[23]。最近另一印記調控機制通過親本等位基因差異性組蛋白修飾，影響親本等位基因表達不同，發現由于母本等位基因組蛋白H3第27個賴氨酸發生三甲基化（H3K27me3）的修飾，父本等位基因未修飾，因而母本等位基因表達受抑制，父本等位基因得到表達[24]。哺乳動物原始生殖細胞到成熟雌雄生殖細胞完成了染色體組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程，類似于哺乳動物印記基因組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程。因此，可以認為哺乳動物原始生殖細胞在胚胎發育早期的過程中，雌雄生殖細胞首先完成基因組組蛋白或DNA的除修飾，再重新對基因組進行組蛋白修飾或DNA修飾，直到產生穩定修飾狀態的精原細胞和卵原細胞[24]。因此，基因組的印記在雌雄生殖細胞發育期通過印記的消除和建立，形成穩定、遺傳且可具有發育潛能的細胞（圖1）。

植物與動物基因組印記過程類似，研究發現擬南芥存在與哺乳動物相似功能作用的DNA甲基化轉移酶（Methyltransferase1，AtMET1）、多梳抑制蛋白復合體2（polycombrepressivecomplex2，PRC2），分別主要負責維持CpG位點胞嘧啶的甲基化、H3K27三甲基化/H3K9二甲基化/CHG位點胞嘧啶的甲基化[25-26]。目前，植物基因組印記現象只存在被子植物三倍體胚乳中，擬南芥胚乳整個基因組是去甲基化的，并伴隨著廣泛的小干擾RNA在非CpG位點的高甲基化[27]。DNA糖基化酶（demeter，DME）是完成胚乳印記基因去甲基化的一種酶，只在雌配體中央細胞中表達，雄配體中不表達[28]。可以推測，雌雄配體在中央細胞形成前在AtMET1控制下為基因組甲基化狀態，使這些印記基因轉錄沉默。擬南芥雌性配體的中央細胞和胚乳特異性存在另一母系表達抑制蛋白FIS-PRC2，使母本基因染色體附近發生H3K27me3修飾，同時也存在H3K9me2修飾，而且有CHG位點發生胞嘧啶甲基化的現象，從而母本基因表達沉默，父本基因表達[26]。因此，認為植物雌雄配子基因組在發育過程中出現一個母源特異性機制，使胚囊中央細胞中默認的沉默狀態基因激活或抑制某個基因的表達，母本等位基因得到表達或抑制，而父源等位基因缺乏這一機制，相應地選擇沉默或表達。這也與哺乳動物形成雌雄配子時的基因組甲基化模式相一致，而植物在形成雌雄配子前基因組甲基化/去甲基化方式仍不清楚。

2.2成簇分布

大多數印記基因的顯著特征是在基因組中成簇分布，并構成印記域。一般情況下，父系印記基因和母系印記基因交替位于印記簇區域，它們翻譯為蛋白質和轉錄為一些非編碼RNA。人類和小鼠中已經發現100～200個印記基因，分別有70多個印記基因已證實，且約80%印記基因成簇存在于人和鼠基因組[29-30]。在小鼠2號、7號、9號、11號和17號染色體中發現較大的印記基因簇，這些印記基因簇包括IGF2、IGF2R、PWS、PEG3，DLK1、Grb10、Gna和Kcnq1印記域[31]。在人類7號、11號、14號、15號、17號、19號和20號染色體中發現7個較大的印記簇，分別位于人7q21、7q32、11p15、14q32、15q11-q13、19q13和20q13，另外這些印記簇包含基因較多（表1）[31]。

植物中發現的且已經證實的印記基因不多，主要發生在擬南芥和玉米中，無明顯成簇分布現象，大多數印記基因為母系遺傳表達即父系印記基因，印記方式有DNA甲基化和組蛋白H3K27me3。擬南芥中印記基因有MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2、FIS3/FIE和FWA等，位于1號、2號和4號染色體中，且都為母源表達基因，在營養組織和胚中體現雙等位基因表達[11-13，32]。在玉米的4號、7號和10號染色體上發現FIE1、FIE2、R、MEG1等印記基因，也都為母源表達基因[4，33-34]。小鼠中發現的依賴組蛋白甲基化修飾的印記基因無明顯成簇現象，包括Grb10、Phf7、Smbt、2Slc38a4和smoc1，這些都為父源表達等位基因[24]。

2.3時空性、組織特異性和保守性

基因的印記遺傳具有時空性，即不同發育階段基因遺傳印記表現不同。如鼠在交配后7.5d的滋養層細胞中Mash2基因表現為雙親基因的等位表達，即雙等位基因表達，而8.5d之后則表現為只表達母方等位基因的遺傳特性[35]，即單等位表達;另外，鼠的Igf2r基因在妊娠期的第4.5天，胚胎未植入，所有細胞表現為雙親等位基因的表達，但到妊娠期的第6.5天至第13.5天，此時，Igf2r在已植入的胚胎細胞中僅表達母方等位基因[36]。

基因的印記遺傳具有組織特異性和物種差異性。在1月齡豬中MEST基因在心、胃、肌肉、腎臟、肺、膀胱、舌頭和脂肪中，MEST表達為父源等位基因即為母源印記，而在肝臟、小腸和脾中為雙等位表達[37];人MEST基因有2種剪接體形式存在，分別是MEST1和MEST2，在所有組織中MEST1基因剪接體只表達父本的等位基因，而剪接體MEST2在心、腦、脾、胃、腎上腺等11個組織表達雙親等位基因，在胎兒的腎和胎盤組織只表達父方等位基因[38-39]。

印記基因的遺傳具有保守性。如在小鼠中發現印記基因，人類這些基因也被證實具有類似的印記現象，發現有100～200個印記基因[29]，說明物種間印記基因遺傳具有保守性。目前為止，人和鼠中已被鑒定的印記基因分別約為45個和74個，其中在人和小鼠中共同鑒定的印記基因有34個[29]。在這34個人和小鼠同時鑒定的印記基因中，人和小鼠中印記方向一致有26個基因，2個基因表現為印記的組織和發育階段特異性，6個基因表現為印記方向不同或一方印記而另一方非印記[29]。

在植物擬南芥和玉米中證實的印記基因不多，印記現象只發現在胚乳組織中具有組織印記特異性。擬南芥中FIS和FWA基因只在胚乳中表現印記現象，且都只表現為母方等位基因[11-13，32];玉米中FIE1、FIE2和R基因也都在胚乳組織中表達母本等位基因，胚中無此現象發生[4，33-34]。

因此，哺乳動物印記基因的表達具有時空性、組織特異性和保守性，而目前發現的植物印記基因不多，印記基因表現的特點為組織特異性，還未發現印記基因應有的其他特點。

3基因組印記與生長發育

基因組印記現象與動植物的生長發育、疾病、哺乳行為和重要經濟性狀息息相關。PHLDA2（TssC3）是第一個與細胞凋亡相關的印記基因[40]，在人和鼠中分別位于11p15和7號染色體，其母源等位基因表達方式相繼在人、鼠、牛、豬中得到證實，大量表達于胎盤滋養細胞層細胞，對調控胎盤和胎兒生長發育方面有著重要功能[41-43]。Igf2-Cdkn1印記域在人和鼠中基因序列和印記表達狀態高度保守，這些基因是最早發現的印記基因，調控機體的發育和分化，已證實貝金威思-威德曼綜合征（Beckwith-Wiedemannsyndrome，BWS）與該印記域內印記基因的突變和缺失相關[44]。人的15q11-q13印記域包含SNRPN、IPW、ZNF127、NDN的父源表達基因和UBE3A的母源表達基因，該區域印記狀態的變化受SNRPN上游印記中心（imprintingcentre，IC）微缺失和突變影響，從而導致天使綜合征（angelmansyndrome，AS）和普拉德-威利綜合征（Prader-Willisyndrome，PWS）的發生[45-49]。鼠的父源表達基因PEG3被證實有養育行為的功能，與人的PEG3基因同源性高度相似，也為父源表達基因，它們都在腦組織中表達量高，推測可能同樣具有哺育后代行為的功能[50-51]。家畜中存在很多調控性狀的印記基因，包括綿羊的后群肌肉肥大母系印記基因callipyge[52]、調控蒙古羊胸椎數量的母系印記基因Homebox[53]和調控豬背膘厚度、眼肌高度和肌內脂肪含量的印記QTL[54]。在植物擬南芥中發現的一系列FIS印記基因具有調控中央細胞分裂和調節早期胚乳發育的功能，相應的突變體表現為胚和胚乳發育不全現象[15]。

4展望

基因組印記現象廣泛存在于哺乳動物和開花植物體內，對動植物的正常生長和發育發揮著重要作用，包括動物胚胎、胎盤的發育和生長以及開花植物種子胚乳的發育。基因組的印記還與人的腫瘤形成相關，而且基因組印記與DNA的甲基化或組蛋白的修飾因果關系尚不明確，深入研究基因組印記機制，將會為腫瘤的診斷和治療提供新的方法。目前，基因組印記現象存在于植物種子胚乳發育的過程中，這種方式也可能參與植物抗逆境脅迫的機理，可能包括DNA甲基化、組蛋白甲基化或乙酰化或磷酸化或泛素化和IncRNAs（longnoncodingRNAs）以及染色質重塑等，這些修飾對基因組印記調控起著重要作用。

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