尼莫地平聯(lián)合丙戊酸鈉治療對急性腦出血患者血流動力學(xué)參數(shù)炎性因子及神經(jīng)功能的影響 *

梁 爽， 吐爾洪·吐爾遜， 劉 波

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 新疆 烏魯木齊 830000)

腦出血臨床指的是腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的局部出血，屬于急診科常見疾病之一，患者主要表現(xiàn)為強(qiáng)烈頭痛、惡心嘔吐、昏迷等，不僅可導(dǎo)致肢體、言語、精神認(rèn)知等多方面功能性障礙，且嚴(yán)重者還可危及生命安全，需引起重視[1]。現(xiàn)臨床建議一般采用藥物治療的方法早期干預(yù)，而針對藥物治療效果不佳的患者則可及時進(jìn)行手術(shù)。目前，基礎(chǔ)治療方案中降顱內(nèi)壓藥物、控制血糖血壓藥物等對癥治療無法滿足臨床療效需求，在此基礎(chǔ)上尋找安全有效的治療藥物已成現(xiàn)臨床研究熱點[2]。丙戊酸鈉作為廣譜抗癲癇藥物，國外動物學(xué)模型研究結(jié)果顯示其具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，近年來被逐漸應(yīng)用于腦血管疾病的治療中[3]。但值得注意的是，該藥物針對腦出血患者腦水腫及發(fā)病后72h內(nèi)的血腫擴(kuò)大改善不夠明顯，其臨床療效存在一定局限[4]。尼莫地平作為第二代鈣離子拮抗劑的一種，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的治療中，并獲得理想的治療效果，可通過與細(xì)胞膜通道中的相關(guān)受體特異性結(jié)合，達(dá)到改善微循環(huán)，促進(jìn)腦部血流的效果[5]。兩種藥物聯(lián)用可通過不同作用機(jī)制起到協(xié)同作用，以提高臨床療效，而臨床有關(guān)以上兩種藥物聯(lián)合治療急性腦出血的研究較為鮮少，因此，本研究旨在探究以上兩種藥物聯(lián)合治療急性腦出血的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1研究對象：本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。選取2017年3月至2019年3月于我院接受治療的160例急性腦出血患者為受試對象，簡單隨機(jī)分組法法分為觀察組與對照組各80例。兩組一般資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀符合《中國腦出血診治指南(2019)》[6]中關(guān)于高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病，局部病灶內(nèi)神經(jīng)功能缺損，伴有頭痛、惡心嘔吐、血壓高等癥狀，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診，并排除非血管性腦部病因者；②發(fā)病至入院時間≦24h者；③對本次研究知情并由看護(hù)人自愿簽署知情同意書者；④治療前無肺部感染者。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①心率、脈搏、血壓、呼吸等生命體征持續(xù)不穩(wěn)定者；②既往具有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦外傷、腦梗死等疾病者；③腦內(nèi)存在活動性出血者；④合并嚴(yán)重肝、腎、心等重要器官功能病變者；⑤對本研究中使用的藥物存在過敏反應(yīng)者。

1.2方 法

1.2.1治療方法：兩組患者均給予吸氧、補(bǔ)液、溶栓、心電監(jiān)測、抗凝、降低顱內(nèi)壓等基礎(chǔ)治療；對照組在其基礎(chǔ)上給予丙戊酸鈉治療：靜點/微量泵注射用丙戊酸鈉(生產(chǎn)企業(yè)：沈陽新馬藥業(yè)有限公司，規(guī)格：400mg，國藥準(zhǔn)字：H20153108)，50mL的0.9%的生理鹽水配0.8g注射用丙戊酸鈉泵入治療，實際用量在安全藥物濃度的基礎(chǔ)上通過血藥濃度監(jiān)測給予個體化用藥；觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合尼莫地平治療：靜脈泵入尼莫地平注射液(生產(chǎn)企業(yè)：UCB Pharma S.A(比利時)，分包裝:優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司，規(guī)格：50mL:10mg，國藥準(zhǔn)字：J20160085，進(jìn)口藥物注冊證號:H20160254)50mL，根據(jù)患者個體化病情發(fā)展情況給予5～10mL/h微量泵入，注意遮光。兩組均治療2周。

1.2.2指標(biāo)檢測方法：常規(guī)靜脈采血后保存，采用M15055型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(北京西化儀科技有限公司)及配套試劑盒測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平；采用經(jīng)顱多普勒血流分析系統(tǒng) (生產(chǎn)廠家:DWL)，型號Doppler-Box，探頭頻率調(diào)至為7.5MHz，深度3.0～6.0cm，于餐后2h囑咐患者采取平臥位測定，得到大腦中動脈(MCA)血流信號后在彩色圖像飽和處取樣，后記錄其血流動力學(xué)參數(shù)，包括平均流速(mean flow velocity,Vm)、收縮期峰值血流速度(peak systolic blood velocity,Vs)、搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)；行顱內(nèi)壓監(jiān)測測定兩組顱內(nèi)壓變化，而顱內(nèi)血腫量采用多田氏法公式計算，體積=1/6π長×寬×層間距×病灶層數(shù)(cm3)。采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測定患者白細(xì)胞介素6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

1.3神經(jīng)功能評估標(biāo)準(zhǔn)：采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[7]評估，總分0～42分，0～1分為基本正常，2～4分為存在輕度缺損，5～15分為中度缺損，16～20分為中重度缺損，得分>20分為重度缺損，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。

1.4觀察指標(biāo)：比較兩組治療前、治療2周后的神經(jīng)功能(NIHSS量表、NSE)、血流動力學(xué)參數(shù)(Vm、Vs、PI、RI)、顱內(nèi)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)(顱內(nèi)壓、顱內(nèi)血腫量)、炎性因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)水平變化及不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1神經(jīng)功能比較：治療前，兩組患者NIHSS量表評分、NSE水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療2周后，兩組患者NIHSS量表評分、NSE水平較治療前均有顯著下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者NIHSS量表評分NSE水平比較

2.2血流動力學(xué)參數(shù)比較：治療前，兩組患者Vm、Vs、PI、RI比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療2周后，兩組患者Vm、Vs、PI較治療前均有顯著上升(P均<0.05)，且觀察組上升幅度更大(P<0.05)，而兩組RI水平較治療前均有顯著下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表3。

2.3顱內(nèi)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)比較：治療前，兩組患者顱內(nèi)壓、顱內(nèi)血腫量比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療2周后，兩組患者顱內(nèi)壓、顱內(nèi)血腫量均較治療前顯著下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表4。

2.4炎性因子比較：治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療2周后，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前均顯著下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患者血流動力學(xué)參數(shù)比較

表4 兩組患者顱內(nèi)壓顱內(nèi)血腫量比較

表5 兩組患者炎性因子水平比較

2.5不良反應(yīng)比較：治療過程中，觀察組患者中出現(xiàn)3例頭暈，2例惡心，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%(5/80)，而對照組2例頭暈，1例惡心，不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.75%(3/80)，均無需特殊處理即可恢復(fù)，治療期間檢測其心、肝、腎功能均無異常，兩組相關(guān)不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.132，P=0.717)。

3 討 論

現(xiàn)代病理學(xué)研究顯示，急性腦出血多由高血壓、腦血管硬化、腦血管畸形等疾病引起，腦血管破裂導(dǎo)致血管內(nèi)血液外溢進(jìn)入顱腔侵襲腦部，引起腦組織局部血液顯著增加，并易引發(fā)顱內(nèi)高壓、腦組織損傷等，另外腦出血后的顱內(nèi)血腫對下丘腦、大腦皮質(zhì)亦造成一定程度的壓迫，引起神經(jīng)功能缺損，進(jìn)一步加重病情惡化[8]。目前臨床針對該病的基礎(chǔ)治療中抗凝藥物、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂等可在一定程度上改善患者腦循環(huán)，但考慮其發(fā)病急、病情變化快，基礎(chǔ)治療無法達(dá)到滿意的控制效果，基于此，尋找其他安全有效的藥物治療已成為現(xiàn)臨床研究重點[9]。

急性腦出血患者于發(fā)病早期主要表現(xiàn)為原發(fā)性損傷，即血腫對腦部的直接壓迫和刺激，后隨著血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性損傷，提示患者神經(jīng)損傷和病情惡化，由原發(fā)性損傷進(jìn)展至繼發(fā)性損傷的時間往往較短，因此，盡早使用安全有效的藥物治療是緩解病情發(fā)展、恢復(fù)神經(jīng)損傷的關(guān)鍵所在[10]。本研究根據(jù)其病因機(jī)制及論治原則，采用聯(lián)合用藥的方案，旨在有效提高臨床治療效果的同時，為臨床后期治療方案提供可靠數(shù)據(jù)支撐。結(jié)果顯示，觀察組治療后的NIHSS量表評分、NSE、RI、顱內(nèi)壓、顱內(nèi)血腫量、水平較對照組改善更低，而Vm、Vs、PI水平較對照組更高，表明聯(lián)合用藥對其神經(jīng)功能、顱內(nèi)壓、血流狀態(tài)等的改善程度更大，更有利于病情的早期控制，究其根本，可歸功于聯(lián)合用藥的協(xié)同促進(jìn)效果。丙戊酸鈉作為一線抗癲癇藥物，在臨床應(yīng)用多年，但在治療急性腦出血中的報道較為鮮少，近年來發(fā)現(xiàn)其可抑制γ-氨基丁酸受體的同時，對相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄同樣具有顯著作用，進(jìn)而發(fā)揮良好的減輕血腫效果[11]。但該藥物單獨使用無法有效減少發(fā)病72h內(nèi)的血腫擴(kuò)大，對水腫的改善程度較低，無法滿足臨床需求。尼莫地平于臨床治療腦出血的良好療效以有廣泛報道，李云峰等[12]學(xué)者通過用藥探究其作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，該藥物主要通過降低血漿神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)及hs-CRP水平，調(diào)節(jié)其血清水通道蛋白4抗體，從而改善患者局部腦血流量，控制病情發(fā)展。聯(lián)合用藥中一方面尼莫地平可通過抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而對血管平滑肌產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，有效降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，起到理想的改善腦部微循環(huán)，減輕腦水腫風(fēng)險的效果，可在一定程度上確保腦神經(jīng)細(xì)胞的完整性，亦可通過阻礙血管內(nèi)皮素的生長，進(jìn)而起到緩解腦血管痙攣的效果。另一方面丙戊酸鈉則可當(dāng)腦出血發(fā)生后在短時間內(nèi)迅速聚集于血腫部位，加快血腫的吸收及神經(jīng)功能的恢復(fù)，兩種藥物聯(lián)合使用可共同改善腦組織微循環(huán)的同時，減少顱腦損傷范圍，進(jìn)而有效延緩神經(jīng)功能損傷。

相關(guān)研究[13]表明，急性腦出血患者機(jī)體內(nèi)存在大量炎性細(xì)胞浸潤，多種血清細(xì)胞因子參與病情的發(fā)展，是加劇腦神經(jīng)損傷的主要原因，且研究發(fā)現(xiàn)高水平的炎性因子還會影響其粘附因子及趨化因子的分泌，進(jìn)一步加劇血栓形成，加重病情。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的炎性因子得到更為明顯的改善，考慮可能是因為丙戊酸鈉可抑制組蛋白去乙酰化酶調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，繼而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)炎性因子水平變化，而這以機(jī)制的作用則又可加快吞噬細(xì)胞的聚集，進(jìn)而促進(jìn)血腫吸收。而尼莫地平通過對腦水腫等的減輕作用，有利于機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的降低，從而減輕炎癥程度。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明以上兩種藥物聯(lián)合治療對急性腦出血具有一定安全性。本研究因時間限制，未考慮用藥劑量對藥物療效的影響，其結(jié)果存在一定局限性，有待后期研究加強(qiáng)。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合丙戊酸鈉確可有效降低急性腦出血患者顱內(nèi)壓及顱內(nèi)血腫量，并改善局部血流狀態(tài)及神經(jīng)功能，提高其臨床療效，且還可顯著降低其炎性因子水平，值得推廣。