塵肺并發慢性肺曲霉病誤診為肺結核一例

周萌 梅春林 曹探賾 杜榮輝 楊澄清

塵肺與肺結核均為常見病，因其影像學具有相似性，臨床上容易相互誤診。慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)是一種少見的肺部疾病，常繼發于結構性肺病如塵肺、肺結核等，臨床易漏診或誤診。本研究通過報道1例塵肺并發肺曲霉病誤診為肺結核12年且反復抗結核治療4次的患者，分析其誤診原因以提高臨床醫師對該病的認識。

患者，男，46歲，主因“間斷咯血10 d”于2016年3月18日收入武漢市肺科醫院呼吸科?；颊?0 d前無明顯誘因出現咯血，色鮮紅，無食物殘渣，每日10余口，無發熱、盜汗，無心悸，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等不適。曾于2016年3月 7日至3月17日在當地縣人民醫院住院治療，予以頭孢他啶抗感染及止血等治療無好轉，因胸部CT懷疑肺結核復發轉診至我院。既往史：2004年因“咯血”于2004年11月14日行胸部CT(圖1)后在當地縣人民醫院診斷為“肺結核”，痰菌及結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)結果不詳，給予異煙肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)抗結核治療6個月停藥。2006年11月2日，患者再次因“咯血”在廣東某醫院行胸部CT檢查(圖2)，診斷為“肺結核復發”，痰抗酸染色陰性，給予8H-R-E抗結核治療8個月后停藥。2007年8月12日，患者再次因“咯血”在貴州某醫院行胸部CT檢查(圖3)，診斷為“肺結核復發”，痰抗酸染色陰性，予3H-R-E抗結核治療3個月后停藥。2015年6月8日，患者因再次“咯血”在當地縣人民醫院行胸部CT檢查(圖4)，提示病灶進展，痰抗酸染色陰性，臨床診斷為耐藥結核病，經驗性給予6Rft-Lfx-(PAS-INH)-Z/2Rft-Lfx-(PAS-INH)(Rft：利福噴??；Lfx：左氧氟沙星；PAS-INH：對氨基水楊酸異煙肼)治療?；颊咴诿旱V工作10年，砂場工作10年，工作環境粉塵較多，未做個人防護。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓126/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，患者神志清楚，全身皮膚及鞏膜未見黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心率78次/min，心律齊，未聞及雜音及異常心音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢未腫。入院后血尿糞常規正常，肝腎功能電解質正常，凝血功能正常，C反應蛋白為16.20 mg/L(正常范圍：0～5 mg/L)，血紅細胞沉降率(ESR)為25 mm/1 h(正常范圍：0～15 mm/1 h)，降鈣素原為0.10 μg/L(正常范圍：0～0.046 μg/L)。PPD試驗陰性，γ-干擾素釋放試驗陰性，1,3-β-D-葡聚糖(G試驗)陰性，半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)陰性，痰涂片抗酸染色陰性3次，痰結核分枝桿菌DNA檢測陰性，痰GeneXpert MTB/RIF未檢出結核分枝桿菌核酸，痰真菌涂片陰性，痰真菌培養陰性，痰普通細菌培養陰性。腫瘤標志物：糖類抗原125、癌胚抗原、甲胎蛋白、細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶、糖類抗原19-9均在正常范圍。乙型肝炎病毒表面抗原陰性，丙型肝炎病毒抗體陰性，梅毒抗體陰性，HIV抗體陰性。心電圖正常。2016年3月22日，患者行胸部CT薄層掃描，顯示右上肺空洞，可見支氣管分叉，余肺散在斑點、結節影(圖5)。入院后給予頭孢美唑2.0 g/次，2次/d進行抗感染治療，白眉蛇毒凝血酶2 U/d止血治療后未再咯血。于2016年3月28日在全麻下行“右側開胸探查術+右側胸腔粘連松解術+右上肺葉切除術”，術后大體標本切開后切面可見約2 cm×1.5 cm結節(圖6)，邊緣見擴張支氣管(CT所見空洞)，腔內見黃豆大小灰褐色結節，肺內見彌漫分布粟粒至黃豆大小黑褐色結節，界限清楚，質硬(圖7)。病理切片蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining，HE)后，通過光學顯微鏡可見擴張的支氣管腔內出現大量聚集成團的真菌菌絲和孢子，支氣管管壁結構被破壞，局部見潰瘍形成伴大量淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤(圖8)。胸膜下、支氣管血管束周圍、肺泡間隔出現明顯纖維結締組織增生，廣泛形成大小不等玻璃樣變的膠原纖維結節伴較多黑色炭末沉著(圖9)。組織標本抗酸染色、結核分枝桿菌DNA、GeneXpert MTB/RIF均未檢出結核分枝桿菌，普通細菌培養及真菌培養均為陰性。病理診斷右上肺曲霉菌、右上肺符合塵肺改變。術后給予伏立康唑200 mg，1次/d抗真菌治療3個月停藥，2016年10月19日復查胸片顯示右肺容積縮小，右側膈肌上抬，呈術后改變，無復發(圖10)。至2021年1月，對患者進行電話隨訪，確認疾病未再復發。

圖1 2004年11月14日，患者行胸部CT(肺窗)檢查，顯示右上肺空洞影，內似可見內含物，病變周邊散在結節，條索影，左肺葉間胸膜可見微結節 圖2 2006年11月2日，患者行胸部CT掃描，可見右上肺空洞影伴纖維結節影 圖3 2007年8月12日，患者行胸部CT掃描，顯示右上肺空洞，可見空氣新月征 圖4 2015年6月 8日，患者行胸部CT掃描，顯示肺氣腫背景下上肺為主的小葉間隔不規則增厚伴串珠樣高密度結節影、小線樣影、條索影、右上肺空洞樣改變 圖5 2016年3月22日，患者行胸部CT薄層掃描，顯示右上肺空洞可見支氣管分叉，余肺散在斑點、結節影 圖6 患者大體標本切面見約2 cm×1.5 cm結節，邊緣見擴張的支氣管 圖7 患者大體標本肺內見彌漫分布粟粒至黃豆大小黑褐色結節，界限清楚，質硬 圖8 光學顯微鏡可見擴張的支氣管腔內存在大量聚集成團的真菌菌絲和孢子，支氣管管壁結構被破壞，局部見潰瘍形成伴大量淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤(HE ×100) 圖9 矽結節(HE ×100)，肺內彌漫性結節病理切片光學顯微鏡顯示玻璃樣變的膠原纖維結節形成伴較多黑色炭末沉著 圖10 2016年10月19日，患者復查胸片顯示右肺容積縮小，右側膈肌上抬，右上肺呈術后改變

討 論

肺結核的診斷以病原學、病理學結果作為確診依據，而胸部影像學符合肺結核改變，經鑒別診斷排除其他疾病后，同時具備肺結核臨床表現或結核感染免疫學證據(PPD試驗中度陽性或強陽性、γ干擾素釋放試驗陽性、結核分枝桿菌抗體陽性)或肺外組織病理檢查證實為結核病則可臨床診斷為肺結核[1]。繼發性肺結核是肺結核中的主要類型，也是最常見類型，主要包括浸潤性肺結核、干酪性肺炎、結核球、慢性纖維空洞性肺結核和毀損肺等類型[2]。肺結核常見的CT征象包括空洞、樹芽征、小葉中心小結節、肺實變等，肺結核的非典型CT表現包括簇狀小結節征、反暈征等[3]。然而同病異影、同影異病客觀存在，肺結核影像學表現極易與肺癌、肺部感染性疾病、塵肺等互相誤診，在缺乏病原學或病理學確診依據時，單純以影像學診斷肺結核需進行鑒別診斷，排除其他疾病。

塵肺是我國目前危害最嚴重和最常見的職業病，其診斷原則是根據可靠的生產性礦物性粉塵接觸史，以技術質量合格的X射線高千伏或數字X射線攝影(DR)后前位胸片表現為主要依據[4]。塵肺的X線胸片改變具有一定特征性，但不具有特異性[4]，易誤診為肺結核，且塵肺易并發肺結核、肺癌，共病時診斷尤為困難。在一項1178例塵肺及塵肺并發結核病的誤診分析中，73.8%誤診為肺結核，9.4%誤診為肺癌；其中，最常見的誤診原因是讀片經驗不足、鑒別能力差(45.93%)和忽視患者的職業史(44.99%)[5]。高分辨率CT具有較高的空間分辨率、無器官組織重合，可清晰顯示微小病變，對胸部疾病影像診斷具有更高價值。塵肺病理檢查為同心圓排列的纖維組織增生性矽結節，質地硬，呈灰白色，對應塵肺的CT表現為增高密度結節影，邊界清晰，大小相同，偶爾連接細小線樣影，后方和上葉出現彌漫性分布。對于相同層面的小陰影的數目、范圍、形態顯示更加清晰，在檢測病灶氣腫、小結節、空洞、鈣化等內部結構、大陰影的數量方面更為顯著[6]。當胸部影像學提示彌漫性病變時，需常規詢問職業史以排除塵肺的可能。

CPA常繼發于其他呼吸系統疾病如肺結核、塵肺、慢性阻塞性肺疾病、肺結節病、支氣管擴張等。CPA包括單發肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纖維化肺曲霉病、曲霉菌結節及亞急性侵襲性肺曲霉病。診斷包括影像學診斷、病原學診斷及病理學診斷。CPA的診斷需同時滿足胸部影像學特征、曲霉菌感染的直接證據或針對曲霉病的免疫學陽性反應并除外其他疾病。CPA影像學特征包括單發或多發的肺曲霉球，新的和(或)不斷進展的厚薄不均的空洞樣病變，空洞周邊常伴肺實質破壞和纖維化，胸膜明顯增厚[7]。

本例患者誤診原因主要為：(1)醫生對塵肺影像學認識不足，不重視職業史問診。粗看患者胸部CT掃描顯示右上肺不規則厚壁空洞，空洞周邊較多結節衛星灶，伴較多纖維條索影，符合繼發性肺結核影像學改變。仔細分析患者高分辨率CT，顯示為在肺氣腫背景下以上肺為主的小葉間隔不規則增厚，伴串珠樣高密度結節影、小線樣影、條索影，右上肺“空洞樣改變”，可見擴張的支氣管與“空洞”相連。對于肺部彌漫性病變，尤其是雙上肺對稱性淋巴管周分布或小葉中心分布為主的高密度結節伴纖維化，進行性肺大塊纖維化，縱隔淋巴結增大或以鈣化為主，常伴有肺氣腫背景需高度懷疑塵肺，應進行職業史的問診，進行明確診斷。(2)對菌陰肺結核診斷能力不足且判斷肺結核活動性不規范。本例患者結核細菌學及結核感染免疫學均為陰性，僅憑胸部影像學及咯血癥狀反復診斷肺結核及耐藥結核病并給予4次抗結核治療甚至耐藥結核病治療，這反映我國基層結核病診斷能力的不足。初診時，結核感染免疫學證據可輔助診斷肺結核，對結核感染免疫學陰性患者需謹慎診斷，如診斷性抗結核治療2個月影像學仍然未見好轉需及時行基于氣管鏡技術的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)聯合分子生物學檢測、肺組織活檢等提供精準診斷。而對于進行規律抗結核治療且方案和療程合理的病原學陰性肺結核患者，診斷結核復發尤其需謹慎。對于存在咯血等臨床癥狀，影像學活動性不確定的患者需借助肺活檢、BALF等獲得活動性肺結核的證據[8]。(3)對肺曲霉球影像認識不足。此例患者為塵肺基礎上右上肺出現局部牽拉性支氣管擴張，表現為不規則厚壁“空洞”樣，在擴張的支氣管內可見內含物，為典型曲霉球，導致反復咯血，多次誤診為肺結核復發而反復行抗結核治療。肺曲霉球具有典型的影像學特征，表現為慢性空洞內一團球影，可隨體位變化而移動，球形影上部或周圍可有環形或新月形透光區，即空氣新月征[7,9]。具有空氣新月征特征性影像時應常規鑒別肺曲霉球。

總之，對于肺部彌漫性病變，首先應詳細詢問職業史排除是否為塵肺，而對于菌陰肺結核的診斷，應嚴格按照我國行業診斷標準進行診斷治療。當影像學具有空氣新月征等特征性影像時更應常規鑒別肺曲霉球，盡可能減少誤診漏診。