慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者血清A-FABP水平變化及其臨床意義

郝肖偉，白 娜，郭小軍，陳永剛

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒、肝組織出現與酒精性肝病類似表現的綜合征，肝組織病理學上表現出大量的肝實質細胞脂肪變。隨著病情進展，可能出現非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等[1-4]。近年研究指出，約50%CHC患者合并NAFLD。兩種疾病相互促進，引起患者體內糖脂代謝紊亂、加速肝纖維化進程[5-7]。脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(adipocyte type fatty acid binding protein，A-FABP)是一種可以調節脂類生成和降解的基因，與脂質代謝性疾病關系密切[8-10]。本研究檢測了慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)合并NAFLD患者血清A-FABP水平，并分析了其臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年4月～2020年4月我院收治的CHC患者85例，男46例，女39例；年齡31～58歲，平均年齡為(42.6±3.7)歲。CHC診斷符合《diagnosis and management of hepatitis C》的診斷標準[11]。排除標準：有飲酒習慣(女性大于20 g/d，男性大于40 g/d)或酒精性肝炎、其他病毒性肝炎、合并甲狀腺功能改變性疾病、合并惡性腫瘤、近2個月內應用過抗病毒藥物治療或其它影響免疫功能的藥物者。另選擇同期健康人85例，男50例，女35例；年齡30～60歲，平均年齡為(41.9±5.4)歲。兩組性別(x2=0.383，P=0.536)和年齡(t=0.986，P=0.0326)比較，差異無統計學意義(P<0.05)。本研究納入的所有CHC患者簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會審核。

1.2 血清指標檢測 采用ELISA法檢測血清A-FABP水平(優尼康公司試劑，美國Bio-Rad公司生產的680型全自動酶標儀)；使用LWC-360型全自動生化分析儀及其配套試劑盒檢測血生化指標(天津冠嘉醫療設備有限公司)，應用穩態模型評價胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=[空腹血糖(FBG mmol/L)×胰島素(FINS mmol/L)]/22.5；采用熒光定量聚合酶鏈反應法測定血清HCV RNA(試劑盒購自貝克曼庫爾特有限公司)。

1.3 肝組織病理學檢查 在MX-01000305型彩色超聲診斷儀(南京貝登醫療股份有限公司)的引導下，行經皮肝臟穿刺術，獲取肝組織，行病理學檢查。

2 結果

2.1 各組血清A-FABP、HCV RNA和肝功能指標比較 在本組85例CHC患者中，經肝組織病理學檢查，發現合并NAFLD患者42例。CHC和CHC合并NAFLD患者血清A-FABP、ALT和AST水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平顯著高于CHC患者(P<0.05，表1)。

表1 各組血清A-FABP、HCV RNA及和肝功能指標比較

2.2 各組糖代謝指標比較 CHC和CHC合并NAFLD患者血清FIN、FPG和HOMA-IR水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者FIN和HOMA-IR顯著高于CHC患者，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 各組脂代謝指標比較 CHC和CHC合并NAFLD患者血清TC、TG和LDL-C水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平顯著高于CHC患者，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表2 各組糖代謝指標比較

表3 各組脂代謝指標比較

3 討論

肝臟是人體糖、蛋白質和脂肪的代謝中心，兼具轉化、蛋白合成等多種功能，是功能最復雜的器官之一。其中，由肝臟分泌的膽汁酸在脂質的消化、吸收、分解、運輸過程中占有重要的地位，而機體攝入多余的脂肪亦會沉積在肝臟，誘發脂肪肝[12，13]。目前，CHC被認為與代謝相關，可能誘發高血脂、糖尿病、NAFLD等多種疾病，且疾病之間相互促進，加速肝硬化、肝纖維化過程，最終導致肝癌的發生[14]。為了進一步探究CHC并發NAFLD的發病機制和危險因素，本研究納入CHC合并NAFLD患者并與CHC患者進行對比分析，我們同時與脂質代謝相關的A-FABP指標，討論了其與糖脂代謝和病毒載量的關系。

A-FABP是脂肪酸結合蛋白家族的一員，在細胞和組織中廣泛存在，巨噬細胞和脂肪細胞是其主要的表達場所。研究指出，A-FABP與炎癥和代謝性疾病聯系密切[15]。由于NAFLD患者肝臟脂質沉積，激活體內氧化應激反應和脂代謝異常，導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又將促進脂代謝異常[16]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平顯著高于CHC患者和健康人，說明CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平異常升高，究其原因可能是機體A-FABP過飽和，影響脂質正常代謝，可能加速了NAFLD的發生，這一結論在有關研究中也有報道[17]。CHC患者體內胰島素敏感性和葡萄糖利用率都有所降低，胰島素抵抗可能是患者脂代謝紊亂的主要原因[18,19]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清FIN和HOMA-IR水平顯著高于CHC患者和健康人，也提示CHC合并NAFLD患者體內胰島素水平和胰島素抵抗出現異常，這可能與A-FABP水平異常升高引起患者脂代謝異常，進而誘發胰島素抵抗，兩者相互作用有關。所以，如果CHC患者出現胰島素抵抗或胰島素水平異常升高，需要篩查是否出現NAFLD[20，21]。本研究對肝功能指標進行比較，發現CHC患者血清ALT和AST水平顯著高于健康人，提示CHC患者肝細胞受到了一定的損傷。研究認為，HCV基因3a型感染的CHC患者處于病毒高載量時更容易導致NAFLD。本研究CHC組和CHC合并NAFLD組病毒載量比較無顯著差異。通過對患者和健康人血脂指標的比較，發現CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平顯著高于CHC患者和健康人，提示CHC合并NAFLD患者體內脂代謝異常情況更甚，考慮原因可能為HCV與脂蛋白和載脂蛋白結合引發脂代謝異常，導致TG在肝臟沉積，最終出現肝臟脂肪變性[22]。

在本研究中，血清高水平A-FABP的CHC合并NAFLD患者血TG、HOMA-IR和FIN水平均顯著高于血清低水平A-FABP患者，提示CHC合并NAFLD患者體內A-FABP水平受多種因素的影響，包括糖代謝指標如FIN和HOMA-IR，同時也受脂代謝指標如TG的影響，推測其原因可能是由于CHC患者自身合并肥胖等代謝性疾病，引起肝臟出現代謝性脂肪變性和血清A-FABP水平異常升高，進一步加速了NAFLD的發生。今后在臨床上，可以對糖脂代謝異常的CHC患者進行NAFLD篩查，以早期發現病例，早期干預，延緩肝硬化等不良結局的出現。與此同時，血清A-FABP有可能成為干預NAFLD患者的新的切入點。本研究選擇病例來自同一醫院，研究結果可能存在一定的偏差，而且沒有對入組患者進行治療觀察，有待擴大樣本量進行多中心、前瞻性的干預研究，以進一步探究CHC合并NAFLD患者血清A-FABP檢測的臨床意義。

綜上所述，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平異常升高，其改變與患者糖脂代謝水平密切相關，而與病毒載量不相關。臨床應對糖脂代謝指標異常和血清A-FABP水平升高的CHC患者進行NAFLD篩查，以早期發現合并癥，進行合理的治療指導和干預。合并NAFLD是否會對檢測結果產生影響？是否會對抗病毒應答產生影響？這些患者的長期隨訪結局如何？都需要認真地隨訪研究。