含貝達喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結核病的24周單組觀察性研究

時正雨 吳桂輝 黃濤 劉宇紅 高孟秋 陳蕾 李曦 楊銘 何畏 陳艷 魯小莉 高靜韜 李亮

世界衛生組織[1]2020年發布的全球結核病年報數據顯示，耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的全球平均治療成功率僅為57%，治療藥物匱乏是造成治愈率低、疫情蔓延的重要原因之一。貝達喹啉(bedaquiline)作為40余年來首個上市的新型抗結核藥物，在臨床試驗中表現出了良好的有效性和安全性[2-3]。2016年貝達喹啉在我國獲批，其在正式商業上市之前僅允許在國家衛生健康委員會-蓋茨基金會結核病防治項目(抗結核新藥引入和保護項目——貝達喹啉的臨床應用)框架內使用。目前，國內對貝達喹啉療效與安全性的臨床研究報道較少，成都市公共衛生臨床醫療中心作為該項目全國首批6家使用單位之一，2018年3月至2019年8月已有50例患者完成含貝達喹啉方案治療24周的中期臨床觀察。本研究將中期研究數據進行分析，為中國結核病一線工作者提供參考。

資料和方法

一、資料收集

1.研究對象：2018年3月至2019年8月成都市公共衛生臨床醫療中心結核科收治的MDR-TB和廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者。

2.納入標準：(1)MDR-TB/XDR-TB患者診斷依據文獻[4]，入組前2個月內結核分枝桿菌痰培養結果經表型藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少對異煙肼和利福平同時耐藥。(2)年齡≥18歲。(3)患者難以組成有效的治療方案，包括但不僅限于準廣泛耐藥結核病(Pre-XDR-TB；指在MDR-TB基礎上至少對一種氟喹諾酮類或一種二線注射類抗結核藥物耐藥[5]，但不同時對上述兩類藥物耐藥)、XDR-TB(MDR-TB基礎上至少對一種二線注射類和一種氟喹諾酮類藥物同時耐藥[4])、因其他原因不能使用氟喹諾酮類或二線注射類藥物的新診斷為MDR-TB及既往治療失敗的MDR-TB患者。(4)心電圖QTcF(按Fridericia法校正的QT間期)≤450 ms。(5)在治療、隨訪期間能夠按照項目要求服藥，完成治療監測，及時報告不良反應。(6)研究對象簽署知情同意書。

3.排除標準：(1)對貝達喹啉過敏者；(2)近3個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；(3)有高風險的心臟并發癥病史(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)，出現過導致QT間期延長的一種或多種風險因素。

4.剔除標準：(1)患者不能耐受背景治療方案，或調整背景治療方案不能滿足3種確定敏感藥物或4種可能敏感藥物；(2)患者要求退出治療方案。

二、治療方案

所有患者的治療方案均由貝達喹啉聯合背景抗結核藥物(簡稱“背景方案”)組成聯合化療方案。貝達喹啉起始劑量為400 mg/次，1次/d，用藥2周，隨后改為200 mg/次，3次/周，用藥22周，總療程為24周[6-7]。背景方案中至少包含3～4種經藥敏試驗明確為對患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結核藥物，或在缺乏表型藥敏試驗結果時至少4種可能敏感的抗結核藥物，可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林-克拉維酸，按照世界衛生組織《耐藥結核病治療整合版指南》[8]及我國《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[5]的相關原則，根據藥敏試驗結果及既往治療史組成有效治療方案。

三、觀察與評價指標

1.有效性指標：主要指標為治療24周結核分枝桿菌痰培養陰轉率，開始治療前1周內(基線)，治療4、8、12、16、20、24周監測痰結核分枝桿菌培養和進行菌種鑒定。結核分枝桿菌培養采用BACTEC MGIT 960系統或改良羅氏培養基，體外藥敏試驗采用微孔板法。結核分枝桿菌培養陰轉指基線培養陽性的患者經抗結核藥物治療后連續2次培養結果為陰性，每次間隔至少30 d；陰轉時間為患者第1次培養陰性的標本采集時間[5]。培養復陽指培養陰轉后連續2次培養陽性，每次間隔至少30 d。治療轉歸分為：治療成功、未治愈、失訪和死亡。治療成功定義：患者完成24周治療和隨訪，臨床癥狀和肺部影像學表現好轉或穩定，基線培養陽性的患者實現培養陰轉，基線培養陰性的患者未發生培養復陽；反之則為未治愈。不良轉歸包括未治愈、失訪和死亡。此外，治療前1周內(基線)和治療12、24周監測患者胸部CT成像的變化。

2.安全性指標：24周治療期間同時監測患者心電圖、血常規、尿常規、肝腎功能、電解質情況。其中，重點監測患者心電圖QTcF。QTcF延長定義為經重復心電圖證實QTcF≥450 ms或較基線延長≥60 ms；當發生QTcF>500 ms時停用貝達喹啉。治療開始后記錄不良事件和嚴重不良事件的發生情況。不良事件定義為患者開始治療后出現的不良醫學事件，但不一定與治療有因果關系，包括但不限于藥物不良反應；不良事件的分級標準參考《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》[9]。嚴重不良事件指治療過程中發生需要住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致畸形等的事件。

四、檢驗功效

根據世界衛生組織 2020年全球結核病年報數據，MDR-TB的平均治療成功率為57%[1]，結合既往含貝達喹啉方案治療MDR-TB的文獻報道[2-3, 10-17]，本研究期望治療成功率達到75%以上。設α=0.05，本研究樣本量為50例，經計算，把握度(power值)為74.8%。

五、統計學處理

結 果

一、一般資料

研究共計納入50例患者，男36例，女14例；年齡21～63歲，中位年齡31(26，44)歲；體質量指數(body mass index，BMI)為19.9±3.8?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 50例患者的一般資料

二、治療情況

50例患者既往接受抗結核治療0～11次，中位治療次數為2(1，4)次。本次研究中，背景方案的藥物組成平均為(5.3±0.5)種，聯合用藥選用頻率由高到低依次為利奈唑胺(94.0%，47/50)、環絲氨酸(72.0%，36/50)、氯法齊明(64.0%，32/50)、丙硫異煙胺(64.0%，32/50)、阿米卡星(60.0%，30/50)、對氨基水楊酸(58.0%，29/50)、吡嗪酰胺(40.0%，20/50)、莫西沙星(28.0%，14/50)、卷曲霉素(20.0%，10/50)、阿莫西林-克拉維酸(16.0%，8/50)、左氧氟沙星(10.0%，5/50)、乙胺丁醇(6.0%，3/50)。

三、有效性分析

1.培養陰轉率：對38例基線結核分枝桿菌培養陽性的患者進行痰培養陰轉率分析，結果顯示24周治療結束時有32例實現培養陰轉，培養陰轉率為84.2%(32/38)，中位陰轉時間為8(4，16)周。各監測時間的培養陰轉率：4周時為36.8%(14/38)，8周時為68.4%(26/38)，12周時為73.7%(28/38)，16周時為81.6%(31/38)，20周時為84.2%(32/38)，24周時為84.2%(32/38)。12例基線結核分枝桿菌培養陰性的患者中，僅有1例發生培養復陽。

2.治療轉歸：50例患者中，45例完成了24周治療和隨訪，其中42例治療成功、3例未治愈；5例未完成隨訪，其中3例失訪，2例死亡?？偟?4周治療成功率為84.0%(42/50)，不良轉歸率為16.0%(8/50)。單因素分析顯示，BMI<18.5的患者治療24周不良轉歸發生率較高(χ2=4.530，P=0.033)，見表2。對治療轉歸的影響因素進行多因素logistic回歸分析，變量賦值情況見表3；結果顯示，BMI<18.5是治療成功的獨立危險因素(OR=0.070，95%CI=0.005～0.922)，見表4。

表2 50例患者治療轉歸影響因素的單因素分析

表3 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表4 50例患者治療轉歸影響因素的多因素logistic回歸分析

3.臨床癥狀和胸部CT表現：45例完成24周隨訪的患者主觀癥狀均有改善，24周結束時均無發熱，咳嗽等癥狀均較服藥前減輕。42例患者胸部CT掃描顯示肺部病灶有不同程度的吸收(93.3%，42/45)。41例存在肺部空洞的患者中，36例肺部空洞縮小(87.8%，36/41)。圖1～6展示了患者胸部CT變化情況。

四、安全性分析

1.不良事件：47例(94.0%，47/50)患者在24周治療期內發生過至少一次不良事件，累積發生不良事件221次。其中，1級不良事件104次(47.1%，104/221)，2級55次(24.9%，55/221)，3級 57次(25.8%，57/221)，4級3次(1.4%，3/221)，5級2次(0.9%，2/221)；常見的不良事件有QTcF延長(34.4%，76/221)、肝臟毒性(29.4%，65/221)、血液系統損傷(6.8%，15/221)等。總計有5例不良事件被歸為嚴重不良事件，分別為嚴重胃腸道反應、咯血、車禍傷后顱內出血、呼吸衰竭、腎功能衰竭(前3例患者因不良事件導致住院，后2例患者死亡)。除2例患者死亡外，沒有患者因不良事件中斷隨訪(3例失訪者的中斷隨訪原因未歸為不良事件)，2例死亡原因均考慮與貝達喹啉無關。

圖1～3 患者，男，58歲，Pre-XDR-TB患者。圖1為患者基線時胸部CT片，顯示右肺上葉實變，左肺上葉多發結節、斑片影；圖2顯示治療12周后，患者右肺上葉實變較基線時明顯吸收；圖3顯示治療24周后，患者左肺上葉病灶吸收好轉 圖4～6 患者，男，25歲，Pre-XDR-TB患者。圖4為患者基線時胸部CT片，顯示雙肺上葉多發斑片、條索影，左肺上葉空洞形成；圖5顯示治療12周后，患者左肺上葉空洞較基線時縮??；圖6顯示治療24周后，患者左肺上葉空洞基本閉合，雙肺上葉滲出性病灶吸收好轉

2.QTcF的變化：24周治療期內各監測時間的QTcF值見表5。配對樣本秩和檢驗結果顯示，治療開始后各監測時間的QTcF值分別與基線QTcF值進行比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，見表5。24周內有6例(12.0%，6/50)患者發生QTcF>500 ms，因此永久停用貝達喹啉(背景治療方案繼續進行)，停藥后復查心電圖QTcF恢復正常，沒有患者發生嚴重心臟事件。此6例患者24周時均治療成功。

表5 50例患者各監測時間QTcF值與基線QTcF值的比較

討 論

貝達喹啉通過抑制結核分枝桿菌三磷酸腺苷的活性發揮治療作用[19]，其全新的作用機制對活躍和非活躍的結核分枝桿菌均有效，在世界衛生組織和中國的耐藥結核病治療指南中均被作為A組藥物首選推薦用于MDR-TB的治療[5, 8]。目前我國使用貝達喹啉的時間尚短，經驗還較少。本研究納入的50例患者，均存在高度耐藥或既往藥物不耐受的情況，若非使用貝達喹啉則難以組成有效治療方案，在接受了含貝達喹啉方案治療24周后，痰結核分枝桿菌培養陰轉率達到了84.2%，24周治療成功率達到84.0%，沒有患者因為貝達喹啉相關不良事件中斷隨訪，取得了令人滿意的中期治療效果。

在Ⅱb期臨床試驗中，含貝達喹啉方案組治療MDR-TB在痰結核分枝桿菌培養陰轉率方面明顯優于安慰劑對照組(24周時，79%vs.58%，P=0.008；120周時，62%vs.44%，P=0.040)，培養陰轉時間縮短(125 dvs.83 d，HR=2.44，95%CI=1.57～3.80，P<0.001)[2-3]。世界衛生組織[13]發布的一項薈萃分析結果顯示，5項隊列研究總計391例MDR-TB患者接受貝達喹啉方案治療，24周末結核分枝桿菌培養陰轉率為79.7%(95%CI=75.2%～83.5%)，治療成功率為69.3%(95%CI=59.7%～78.2%)。Gao等[20]的相關研究顯示，使用含貝達喹啉方案治療的中國MDR-TB患者，24周痰培養陰轉率為85.3%，其中XDR-TB患者也達到了86.6%。一項多中心研究中，接受貝達喹啉治療的患者痰培養陰轉中位時間為60(33～90)d[14]，與本研究結果相仿(8周)。以上研究和本次研究所得的結果均顯示，含貝達喹啉方案治療MDR-TB在痰結核分枝桿菌培養陰轉方面優于既往全球平均水平[1]。有研究顯示，對氟喹諾酮類藥物耐藥、肺部空洞是影響治療成功的獨立危險因素[12, 16]，本研究還發現BMI<18.5的患者更容易出現不良轉歸，與Gao等[20]的研究結果相似。BMI是反映機體營養狀態的指標，一方面考慮低營養狀態下機體的免疫功能和藥物耐受性存在不同程度的下降，容易導致不良治療結局[21-22]；另一方面，貝達喹啉的體內藥代動力與脂代謝有關，低體脂比是否影響貝達喹啉發揮藥理作用尚待進一步研究[20]。

既往研究顯示，患者對貝達喹啉治療的耐受性良好，盡管總體的不良事件報告率較高，但大多數程度輕微[2-3, 10-13, 23]。End TB項目(擴大新型抗結核藥市場項目)監測了2257例使用貝達喹啉治療的MDR-TB患者，有417例患者累積報告了626起嚴重不良事件，但只有約1/3考慮與貝達喹啉可能相關，其中18%(113/626)導致停用貝達喹啉，總體的停藥率僅為5.0%(113/2257)，絕大多數死亡事件與基礎疾病相關[24]。本研究的2例死亡患者，1例因肺部病灶廣泛并發呼吸衰竭死亡，另1例因急性腎功能衰竭死亡，均考慮與貝達喹啉無關。世界衛生組織[13]通過薈萃分析發現，接受貝達喹啉治療的患者總體病死率下降了約40%～60%；另一項來自南非的研究顯示，即使在HIV與MTB雙重感染高負擔地區，含貝達喹啉的治療方案同樣能夠降低病死率(12.6%vs.24.8%，HR=0.35，95%CI=0.28～0.46)[15]。

需要重視的是，貝達喹啉存在心臟毒性，可引起QT間期延長[2, 7]。心電圖QT間期反映心室肌動作電位去極化和復極化的過程，QT間期延長時，左心室更容易受到早搏影響，有發生尖端扭轉型室性心動過速進而導致心源性猝死的風險[25]。本研究和其他多數研究均采用按Fridericia法校正的QT間期(即QTcF)值來評估QT間期延長的情況，當出現QTcF>500 ms時要考慮停用貝達喹啉[6-7]。Ⅱ期臨床研究中貝達喹啉治療組發生QTcF延長的比率高于對照組(26.6%vs.8.6%)[2-3]。本研究顯示，開始進行貝達喹啉治療后患者在各監測時間的QTcF較基線時均有明顯升高(P值均<0.05)，但發生QTcF>500 ms而永久停用貝達喹啉的僅有6例(12.0%)，未發生嚴重心臟事件，且這些患者都有聯合使用其他可能導致QTcF延長的抗結核藥物，如莫西沙星和氯法齊明。不同地區的研究報告顯示，發生QTcF>500 ms的比率有一定差異，在1.9%～28.6%不等[12, 16-17, 26-28]。一項系統評價歸納了13個研究共計1303例患者，僅有3.2%(42/1303)的患者發生過QTcF>500 ms[29]。其他治療MDR-TB的藥物如氟喹諾酮類(左氧氟沙星和莫西沙星)、氯法齊明、德拉馬尼也可引起QT間期延長，目前尚不清楚同時使用這些藥物是否會進一步加重QT間期延長，來自中國和韓國的研究并未發現聯合用藥與QT間期延長的程度存在相關性[30-31]。盡管如此，處于潛在風險的考慮，建議聯合使用上述藥物時仍應當充分評估患者的基礎情況和密切監測心電圖QT間期。

本研究存在一定局限性，作為單中心的數據，樣本量較小，檢驗功效power值偏低，有待后續研究納入更多樣本進一步驗證所得結論。

綜上，使用含貝達喹啉方案治療MDR/XDR-TB患者24周的療效和耐受性良好，未發生與貝達喹啉相關的臨床心臟事件或死亡。