分類評估對初治耐多藥肺結(jié)核患者應(yīng)用初治標準化療方案的效果分析

楊虹 馬進寶 任斐 李雪 武延琴 李榮 譚淦紋 楊翰

既往的觀點認為耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生是不規(guī)范抗結(jié)核用藥所致，但現(xiàn)有研究顯示，近期傳播的原發(fā)性耐藥是產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的重要原因[1]。正如我國的研究顯示，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者中的初治患者明顯多于復(fù)治患者[2-5]，正確治療初治MDR-PTB已成為當前亟需解決的問題。

2015年及2019年版我國《耐藥結(jié)核病化學治療指南》[6-7]均指出，對于初治耐多藥患者，若使用初治標準方案(3H-R-Z-E/6H-R)臨床治療有效(治療2個月末痰涂片陰轉(zhuǎn)或肺部病變有明顯吸收)，可繼續(xù)按照初治標準方案完成治療療程，但應(yīng)每3個月復(fù)查1次痰涂片、培養(yǎng)及胸片，直至24個月，一旦出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽性，需再行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，若仍確定為利福平耐藥，則應(yīng)立即啟動長療程耐多藥方案[(6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z]。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，較多的MDR-PTB患者(包括初治MDR-PTB患者)在發(fā)現(xiàn)耐藥后即開始長療程耐多藥方案。而長療程耐多藥方案存在治療周期長、費用高、依從性低、治愈率低等問題，給患者帶來極大的經(jīng)濟負擔。另外，對于部分初治MDR-PTB患者，繼續(xù)使用初治標準方案治療仍可達到臨床治愈[8-9]，這些患者如何選擇合理的治療方案尚缺少具體的可操作方法。為此，筆者通過對比經(jīng)分類評估后初治MDR-PTB患者應(yīng)用初治標準方案和長療程耐多藥方案的治療效果，為初治MDR-PTB的分類合理施治提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

1.一般情況：采用前瞻性隊列研究的方法，參照入組標準納入西安市胸科醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的188例行初治標準化療方案治療的初治MDR-PTB患者，排除20例拒絕納入、28例經(jīng)初治標準化療方案治療2個月內(nèi)病灶加重而調(diào)整為耐藥方案的患者，最終納入140例患者作為研究對象。所有納入患者均經(jīng)痰抗酸桿菌涂片鏡檢、BACTEC MGIT 960系統(tǒng)培養(yǎng)及藥敏試驗證實，其中，男97例(69.3%)，女43例(30.7%)；年齡范圍為18～65歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為26.0(22.0,35.3)歲。本研究獲得西安市胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(NO.S2020-0020)，所有患者均簽訂知情同意書。

2.入組標準：(1)年齡范圍為18～70歲；(2)痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，藥敏試驗提示同時對異煙肼和利福平耐藥，排除廣泛耐藥結(jié)核??；(3)胸部影像學檢查顯示肺部結(jié)核病變；(4)受試者同意納入研究并簽署知情同意書；(5)女性患者承諾在試驗期間采取有效避孕措施；(6)使用初治標準化療方案治療1～2個月后痰抗酸桿菌涂片鏡檢陰性且肺部病灶無明顯進展；(7)排除HIV感染者、妊娠期或哺乳期者，以及并發(fā)嚴重心、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者。

3.對象分組：將研究對象按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各70例。其中一組患者由我院耐多藥結(jié)核病防治專家組評估高危因素后分為低危組(A組；28例,給予初治標準方案治療)和高危組(B組；42例，給予長療程耐多藥方案；另一組患者按照《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2015年)》及《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2019年)》[6-7]推薦及患者意愿(為經(jīng)2個月初治標準方案治療有效的初治耐多藥患者，可以繼續(xù)沿用初治方案，但未經(jīng)評估，可能存在治療失敗的風險，在患者知情初治標準方案及長療程耐藥方案的優(yōu)缺點后自行選擇治療方案)分為C組(25例)和D組(45例，給予長療程耐多藥方案)。A組及C組繼續(xù)行原初治標準化療方案治療，療程均包含前期1～2個月的強化治療；且兩組患者若連續(xù)2個月痰培養(yǎng)為陽性或影像學檢查提示病灶惡化，經(jīng)耐多藥結(jié)核病防治專家組集體討論，并結(jié)合《耐藥結(jié)核病化學治療指南》更改為長療程耐多藥方案治療。基于本研究目的在于探討初治標準化療方案在初治耐多藥患者中的療效，故將評估后的低?；颊?A組)與未經(jīng)評估的C組和評估后的高?；颊?B組)的治療效果進行對比，而D組為未經(jīng)評估的耐藥方案組，與本文研究目的無關(guān)，不予納入。A、B、C組患者在年齡、性別、耐藥情況等方面分布的差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。所有患者均由我院耐多藥結(jié)核病防治專家組討論制定方案。

表1 各臨床特征在3組研究對象中的分布情況

二、研究方法

1.相關(guān)定義：(1)高危：肺部病灶廣泛且經(jīng)分子生物學藥敏試驗(GeneXpert MTB/RIF或探針熔解曲線法)證實同時存在利福平耐藥者。(2)低危：不能同時滿足“高危”兩項條件者。(3)病灶廣泛：肺結(jié)核符合下列情況之一者[6]：①輕微散布性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，總和超過一側(cè)肺的體積；②濃密融合性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，總和超過一側(cè)肺的1/3；且有直徑超過4 cm的空洞存在，無論多寡及部位。(4)復(fù)發(fā)：連續(xù)2次分枝桿菌痰培養(yǎng)陽性且間隔至少30 d，藥敏試驗結(jié)果提示為耐多藥，影像學檢查發(fā)現(xiàn)病灶較療程結(jié)束時有進展，經(jīng)診斷性抗感染治療后新增病灶無吸收或惡化者。

2.藥敏試驗：采用BACTEC MGIT 960培養(yǎng)系統(tǒng)進行液體培養(yǎng)，參照《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》[10]操作。取處理好的痰標本0.5 ml加至BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)管中，放入培養(yǎng)系統(tǒng)，培養(yǎng)陽性標本進一步用MPB64單克隆抗體進行初步菌種鑒定，對鑒定為結(jié)核分枝桿菌(MTB)的菌株再應(yīng)用BACTEC MGIT 960液體藥敏試驗檢測其對一線抗結(jié)核藥品異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素的耐藥性，4種藥品的藥物濃度分別為0.1、1.0、2.0、4.0 μg/ml。使用MTB標準株H37Rv進行每批次標本藥敏試驗的質(zhì)量控制，若檢測結(jié)果為敏感，則質(zhì)控合格。

3.觀察項目：所有患者治療期間均每個月行痰抗酸桿菌涂片及痰分枝桿菌液體培養(yǎng)1次，每2～3個月行胸部X線攝影檢查或CT掃描1次，每個月行1～2次血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、血糖及尿常規(guī)檢查。記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的所有藥物不良反應(yīng)。

4.療效判定：主要療效指標為治療成功率(達到治愈及完成治療者占入組受試者的比率)，次要療效指標為病灶吸收率；同時觀察各組研究對象失訪情況和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[6]。治療成功包括：(1)治愈：患者完成療程，連續(xù)3次以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重；(2)完成治療：患者完成療程，但由于缺乏細菌學檢查結(jié)果，未達到治愈的標準。不良結(jié)局包括：(1)死亡：在治療過程中由于任何原因?qū)е碌乃劳觯?2)失敗：未達到治愈或完成治療的標準。將A組及C組轉(zhuǎn)為長療程耐多藥方案治療者定義為治療失?。?3)丟失：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個月或以上。病灶吸收情況：(1)顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶范圍；(2)吸收：病灶吸收<1/2原病灶范圍；(3)不變：病灶無明顯變化；(4)惡化：病灶范圍擴大或播散。

5.隨訪觀察：初治標準化療方案組治療成功的患者，在療程結(jié)束后進行隨訪，每次隨訪時復(fù)查痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部X線攝影或CT掃描，每3個月隨訪1次，直至信息采集截止。由于B組大部分患者在本文統(tǒng)計截止時的隨訪時間尚不滿1年，若與A組及C組對比，可能會產(chǎn)生較大偏倚，故本文未對B組患者進行隨訪統(tǒng)計。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、治療轉(zhuǎn)歸情況

A、B、C 3組患者的治療成功率分別為82.1%(23/28)、71.4%(30/42)、56.0%(14/25)，A組5例不良轉(zhuǎn)歸者中有3例在治療 6個月時轉(zhuǎn)為長療程耐多藥方案，C組11例不良轉(zhuǎn)歸者中有8例在治療 5個月時轉(zhuǎn)為長療程耐多藥方案。療程結(jié)束時，3組研究對象病灶吸收率分別為85.7%(24/28)、54.8%(23/42)、56.0%(14/25)。A組治療成功率和病灶吸收率與B組差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.049，P=0.232；χ2=0.567，P=0.452)，但均明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.238,P=0.038；χ2=5.747，P=0.018)，見表2。A組和C組轉(zhuǎn)為長療程耐多藥方案治療的11例治療失敗患者中有8例治療成功(包括治愈6例、完成治療2例)、失敗1例、2例仍在治療中。

表2 不同治療轉(zhuǎn)歸情況在3組患者中的分布情況

二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

A組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%(6/28)，其中，4例表現(xiàn)為肝功能損傷，無因藥物不良反應(yīng)而暫?？菇Y(jié)核治療者。B組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為45.2%(19/42)，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(15例)、關(guān)節(jié)疼痛(12例)、肝功能損傷(10例)、聽力損傷(4例)等，其中，2例因藥物不良反應(yīng)暫停治療，3例終止治療。C組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.0%(5/25)，其中，3例表現(xiàn)為肝功能損傷，無因藥物不良反應(yīng)而暫?？菇Y(jié)核治療者。A組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.148，P=0.042)，但A組與C組的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.016，P=0.898)。

三、復(fù)發(fā)情況

A組23例治療成功者中位隨訪時間為16.5(8.0,26.0)個月，2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.7%。C組14例治療成功者中位隨訪時間為7.5(7.0,17.0)個月，2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.3%)，A組復(fù)發(fā)率與C組差異無統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.625)。

討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，2019年我國新增耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者約6.5萬例[11]。近年來，隨著抗結(jié)核新藥貝達喹啉和德拉馬尼的引入，以及9～12個月短程MDR-TB治療方案的推廣，MDR-TB的治愈率較前有所提高，但仍然存在治療時間長、治療難度大、治療費用高、治愈率低、死亡率高等問題[12]。針對當前MDR-TB患者中初治耐多藥患者的占比較大[2-5]，且其發(fā)生率及治療難度均低于復(fù)治耐多藥患者的情況，提高初治MDR-PTB的治愈率是控制MDR-TB疫情的重要措施。

標準長療程耐多藥方案存在治療時間長、費用大、藥物不良反應(yīng)多、患者治療依從性差等問題[12]，其對耐多藥患者的治愈率明顯低于初治標準化療方案對初治MDR-PTB患者的治愈率[13-16]。本研究對首次痰培養(yǎng)及藥敏試驗鑒定為MDR-MTB的初治MDR-PTB患者應(yīng)用初治標準化療方案強化期治療2個月后，低危組(A組)及未評估組(C組)患者繼續(xù)使用原初治標準化療方案治療，治療成功率分別為82.1%(23/28)和56.0%(14/25)；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.4%和20.0%，與閆麗萍等[9]研究結(jié)果一致。這提示對產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病患者繼續(xù)使用初治標準化療方案可有較高的治療成功率和較低的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，可能原因如下：(1)MTB自身原因：耐藥突變主要發(fā)生于MTB的必需基因，如rpoB基因(編碼RNA聚合酶)和gyrA基因(編碼DNA促旋酶)等，這些基因突變會使其相應(yīng)蛋白的酶活性降低或喪失，從而導致MTB對環(huán)境的適應(yīng)性下降，產(chǎn)生生長能力弱于野生株的耐藥株[17]。(2)抗結(jié)核藥物方面：現(xiàn)有的體外藥敏試驗是針對單藥檢測設(shè)計的，且是一次性加入，而患者抗結(jié)核治療時一般為多藥聯(lián)合、多次服用，抗結(jié)核藥物的協(xié)同及拮抗作用不能忽視。因為單藥耐藥并不意味著多藥聯(lián)合的整體化療方案無效，仍有可能獲得較好的治療效果，目前聯(lián)合藥敏檢測證實三藥聯(lián)合對耐藥菌株有殺滅作用[18]。(3)宿主自身原因：在宿主系統(tǒng)中，細菌面臨著巨噬細胞、保護性免疫因子等免疫系統(tǒng)壓力，并且細菌群體處于自然多態(tài)，至少存在非同步的活性生長代謝菌和休眠菌等不同狀態(tài)的菌群，各種狀態(tài)間往往出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換，而試管系統(tǒng)的接種物通常是一定數(shù)量的對數(shù)期代謝活性培養(yǎng)物[19]。初治患者病程短，營養(yǎng)狀況及免疫力相對較好，因此，可能在外界藥物的協(xié)助下取得較好的治療效果。(4)藥敏試驗方法的局限性：表型藥敏試驗并非都可靠，無論是絕對濃度法還是比例法，檢測結(jié)果受較多因素的影響，如MTB的活性、接種菌量、藥物濃度、藥物在培養(yǎng)基中的降解程度和結(jié)果判斷的準確性等[20]。

閆麗萍等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，一線抗結(jié)核藥物對于初治MDR-PTB患者具有一定的治療空間，提出了初治MDR-PTB患者應(yīng)該給予分類治療方法以獲得更合理的治療，但哪些患者適合繼續(xù)采用一線抗結(jié)核藥物治療方案，哪些患者需要調(diào)整為長療程耐藥方案未見研究和報道。本課題組既往的研究發(fā)現(xiàn)，初治MDR-PTB患者使用一線抗結(jié)核藥物的臨床效果可能與居住地、病灶范圍、空洞及藥敏檢測方法等因素相關(guān)[8]，故本研究依據(jù)患者影像學特點及藥敏試驗結(jié)果等對患者進行分類評估后再施治，結(jié)果顯示，使用初治標準抗結(jié)核方案治療經(jīng)評估為“低危”患者繼續(xù)沿用一線方案，治療時間短，費用少，患者的依從性高，治療成功率明顯高于未經(jīng)評估的C組患者，差異有統(tǒng)計學意義，這為初治MDR-PTB患者如何選擇合理的治療方案給出了較為具體的可操作性分類治療方法。

本研究使用表型藥敏試驗結(jié)果對耐多藥進行判定，符合我國耐藥結(jié)核病管理及較多地方尚無法開展快速分子藥敏檢測的實際情況。但因表型藥敏試驗需較長時間，必然會導致耐藥方案的治療延遲，對治療結(jié)局可能會產(chǎn)生一定影響。Chen等[21]收集了2011—2014年中國上海登記的所有MDR-TB患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良患者耐藥方案開始治療的時間(190 d)要晚于預(yù)后良好者(172 d)，而閆麗萍等[9]和Ershova[22]等發(fā)現(xiàn)治療延遲并不會影響治療效果。本研究結(jié)果顯示，使用初治標準化療方案治療失敗的11例初治MDR-PTB患者轉(zhuǎn)為耐多藥方案治療，仍有6例治愈、2例完成治療，說明這些患者并未因長療程耐多藥方案延遲實施而影響治療效果。

在治療方案的安全性和耐受性方面，初治標準化療方案也優(yōu)于長療程耐多藥方案。本研究中，接受初治標準化療方案的A組無因藥物不良反應(yīng)而暫停治療的患者，而接受長療程耐多藥方案治療的B組有2例，且B組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯高于A組。另外，A組藥物不良反應(yīng)多以肝損傷為主，無患者因不良反應(yīng)停藥；而B組藥物不良反應(yīng)多為關(guān)節(jié)疼痛和胃腸道反應(yīng)，3例因不良反應(yīng)終止治療。筆者認為這可能與B組患者為“高?！被颊?，病情較重有關(guān)，也可能與耐多藥方案治療療程長、不良反應(yīng)多、價格昂貴且難以堅持治療等有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，A組獲得治療成功的患者經(jīng)過16.5(8.0，26.0)個月的隨訪，復(fù)發(fā)率與C組差異無統(tǒng)計學意義。表明經(jīng)過分類評估后，初治MDR-PTB患者選擇初治標準化療方案治療并沒有增加MDR-PTB 的復(fù)發(fā)率，具有安全性。

綜上，初治標準化療方案治療初治MDR-PTB患者有效，尤其是對經(jīng)專家組根據(jù)影像學特點及藥敏試驗等條件評估為“低?！钡幕颊撸擅黠@提高其治療成功率，降低復(fù)發(fā)率。建議在對初治MDR-PTB患者科學評估的基礎(chǔ)上應(yīng)用初治標準化療方案。這為初治MDR-PTB的分類治療提供新的方向。但本研究納入的患者例數(shù)尤其是使用初治標準化療方案的患者例數(shù)較少，可能導致結(jié)論的局限；另外，本研究也未對細菌異質(zhì)性耐藥進行探討，可能會對治療結(jié)局造成影響，以期進一步深入研究。