遠隔缺血預適應對腦小血管病患者認知功能障礙及血管內皮生長因子表達水平的影響

渠澤平 楊丙飛 格日樂圖 淖 娜 張喜春 高 天

內蒙古錫林郭勒盟中心醫院，內蒙古 錫林浩特026000

隨著社會老齡化的進程，腦小血管病逐步引起人類重視。腦小血管病是指顱內腦組織小血管病變導致腦皮質下深部結構發生損害所引起的一系列癥候群［1］，主要包括腦白質病變、腔隙性梗死及腦微出血等。腦組織組成結構的完整性是影響認知功能的重要基礎，其微觀結構的損害可能會直接影響人們的認知功能，研究表明腔隙性梗死及腦白質病變與認知功能障礙密切相關［2-3］。腔隙性梗死約占缺血性腦卒中的25%，由皮質下小穿支動脈閉塞所引起，其典型發生部位主要在基底節、內囊、丘腦、腦橋等部位，因發病部位和范圍不同表現為不同的臨床癥狀。腔隙性梗死曾因短期預后良好而被認為是良性的，但目前越來越多臨床研究表明腔隙性梗死對認知功能具有顯著影響。SACZYNSKI 等［4］發現2 個及2個以上部位同時出現腔隙性梗死病灶，患者信息處理速度及執行功能會降低，多個部位病變引發梗死時，其認知功能障礙會進一步加重，而記憶下降與基底節區腔隙性梗死有關，丘腦部位的腔隙性梗死則導致簡易智力狀態檢查量表得分以及速度、運動控制及執行功能混合得分下降［5］。腦白質病變幾乎存在于所有認知功能障礙患者，尤其是皮質下深部腦白質病變［6］。腦白質神經纖維的完整性同時也影響患者的認知功能［7-8］，網路纖維的損傷會導致高級神經活動無法完成，腦白質病變破壞了皮質與皮質下結構的連接，對皮質灰質結構的完整性有不利影響，會導致認知和情感功能障礙，且腦周旁白質的病變比皮質下深部白質病變可能會增加更多的認知障礙風險［9］。

目前研究認為，腦小血管病是引起患者認知功能障礙最常見的原因［10］。遠隔缺血預適應（remote ischemic reconditioning，RIPC）是指致使人體某一器官組織間斷性短時間內處于缺血、缺氧狀態，遠隔的機體組織對缺血耐受能力增強，此方法具有安全、簡單的特點。目前對腦缺血預適應的機制尚不十分清楚，相關研究表明可能與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達水平有關。本研究觀察缺血預適應治療對腦小血管病后認知功能障礙及VEGF 表達水平的影響。

1 對象與方法

1.1 一般資料 內蒙古錫林郭勒盟中心醫院2017-09—2019-03收治新發腦梗死且有腦小血管病認知障礙患者145 例，年齡36～84（67.61±9.59）歲，男84 例，女61 例。根據患者及家屬是否同意進行RIPC 治療分為RIPC 組71 例，對照組74 例。納入標準：（1）患者存在認知功能障礙：MMSE 量表，文盲組（未受教育）＜17分，小學組（受教育年限＜6 a）＜20分，初中及以上組（受教育年限＞6 a）＜24分者；（2）頭顱磁共振成像上出現近期皮質下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙和腦萎縮者；（3）能夠獨立配合完成相關認知功能測試者；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）不愿意或無法簽署知情同意書者；（2）無法完成相關隨訪計劃者；（3）不適宜行頭顱MRI檢查者；（4）大面積腦梗死患者；（5）其他明確病因的認知功能障礙，如癲癇、帕金森、阿爾茨海默病等；（6）存在嚴重失語、失用、失認、聽力及視力障礙影響檢查者；（7）重要器官功能衰竭，預計壽命＜2 a 者。2 組患者年齡、性別、既往病史、入院NIHSS 評分等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of two groups

1.2 方法 對照組患者僅給予常規內科保守治療，包括抗血小板聚集、調血脂穩定斑塊、調整血壓、調整血糖等。RIPC組患者在常規內科保守治療基礎上給予缺血預適應干預治療，受試者采用平臥姿勢，使用遠隔缺血預適應訓練儀對雙側上肢逐步加壓至200～220 mmHg 并保持5 min，然后再放氣休息5 min，再次加壓至200～220 mmHg 保持5 min，反復5個循環，共45 min，早晚各1次，堅持長期缺血預適應干預治療。比較2 組患者治療24 h 內及第1 個月、6個月MoCA評分及VEGF的表達水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，2 組比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組干預后24 h內、第1個月、第6個月MoCA評分比較 RIPC組與對照組干預后24 h內及1個月MoCA評分比較無明顯差異（P＞0.05），第6個月RIPC組MoCA 評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 2 組干預后24 h 內、第1 個月、第6 個月VEGF 表達水平比較 RIPC 組治療與對照組干預24 h 內VEGF 表達水平均高于正常水平，2 組間比較無明顯差異（P＞0.05），第1 個月、6 個月RIPC 組VEGF表達水平均逐漸上升，對照組VEGF表達水平下降，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 2組MoCA評分對比 （分，±s）Table 2 Comparison of MoCA between two groups（scores，±s）

表2 2組MoCA評分對比 （分，±s）Table 2 Comparison of MoCA between two groups（scores，±s）

組別RIPC組對照組F值P值n 71 74干預24 h 22.73±1.297 23.15±1.921 0.072 0.195干預第1個月23.49±1.482 23.91±1.648 0.494 0.116干預第6個月25.62±1.223 25.09±1.387 0.974 0.017

表3 2組VEGF表達水平組間對比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of the expression level of VEGF between the two groups （pg/mL，±s）

表3 2組VEGF表達水平組間對比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of the expression level of VEGF between the two groups （pg/mL，±s）

組別RIPC組對照組F值P值n 71 74干預24 h 425.309±98.125 445.581±84.115 2.183 0.183干預第1個月469.394±98.537 405.108±98.558 0.024 0.000干預第6個月557.775±89.197 333.824±87.845 0.16 0.000

3 討論

腦小血管病主要表現為腔隙性梗死、腦白質疏松、腦微出血及血管周圍間隙擴大，是導致腦卒中的常見神經系統疾病，約占我國缺血性腦血管病發病患者的46%，因其起病隱匿，持續性進展，通常被人們忽視。顱內微小血管參與多種神經細胞的代謝活動，當顱內微小血管受到損傷，神經細胞代謝活動發生障礙，神經功能受損，即會發生微小的缺血性或出血性腦卒中，從而進一步發生認知功能障礙［11］，目前有研究認為SVD是導致認知功能障礙的主要原因之一。SVD引起的認知功能障礙主要表現在執行能力衰退，包括所接受相關信息處理遲緩、言語遲鈍、個人注意力減退、精神不集中、記憶力減退等方面［12］。國內腦血管疾病后認知障礙患者的流行病學特征調查顯示，腦血管疾病發生后認知功能障礙的平均發病率為55.9%，腦卒中后3個月發生認知功能障礙的發病率為56.6%。腦小血管病所致腦組織的損害程度與患者的認知功能呈負相關，即腦小血管病導致患者顱內腦組織損害的病灶愈多，患者的認知功能障礙越重。

“缺血預適應”首次由MURRY 等［13］于1986 年提出，其可以通過對肢體局部施加壓力，從而導致人體組織結構短暫性的缺血缺氧，從而激活人體免疫系統的應激機制，產生新的機體組織保護物質，改善低灌注區域對缺氧、缺血的耐受程度，部分理論成果目前已被應用于臨床治療［14-16］。目前臨床研究表明，缺血預適應治療可顯著降低顱內動脈狹窄患者卒中復發的發生率，改善卒中后認知功能障礙［17］。但缺血預適應的具體作用機制目前尚不清楚，研究認為可能與抑制炎癥反應有關，并涉及神經、體液多個作用途徑［18-20］，多數證據來源于心、腦的缺血預適應研究［21-22］。本研究通過對腦小血管病患者進行遠隔缺血預適應治療，在第6 個月發現RIPC 組的MoCA 評分明顯高于對照組，說明RIPC治療對腦小血管病患者的認知功能障礙具有一定的改善作用，與ZHOU 等［23］研究結論一致，可能與遠隔缺血預適應通過神經、體液途徑上調血管內皮生長因子、促紅細生成素、葡萄糖轉運蛋白等多種缺氧誘導因子靶基因，保護神經細胞［24-25］，保護線粒體，增加抗氧化機制，抗凋亡，抗炎癥［26］，從而改善患者認知功能障礙有關。然而部分研究卻得出相反的結論，JOUNG等［27］通過對70例接受非體外循環冠狀動脈搭橋術（off-pump coronary artery bypass graf surgery，OPCAB）的患者進行試驗后發現，遠隔缺血預適應治療并不能降低OPCAB患者的認知功能障礙，可能與術后認知功能障礙與腦小血管病后認知功能障礙所涉及的病理機制不一致有關。

VEGF 又稱腫瘤血管通透性因子，是一種特異性內皮細胞有絲分裂原，也是促使新生血管形成內源性分子中最主要的細胞因子。目前研究認為VEGF 對血管內皮存在正反雙方面的作用，一方面，VEGF 可以在缺氧、炎癥的病理條件下通過增加微血管通透性，導致血漿蛋白溢至血管外，引起纖維蛋白在管外凝結，并促進內皮細胞生長，誘導血管生成，同時可產生神經營養和神經保護活性物質［28-30］；另一方面，VEGF 可以通過SSeCKS 通路調節血管、血-腦屏障的通透性以及血管開窗效應，誘發多種小分子物質、血漿白蛋白透過血管及血-腦屏障，導致病理損傷。本研究發現，RIPC組干預后第1個月、第6個月的VEGF表達水平較對照組明顯升高，且第6 個月時RIPC 組患者MoCA 評分明顯高于對照組，這可能說明缺血預適應治療能夠提高VEGF 的表達水平，促進顱內側支循環形成，營養神經細胞，從而改善腦小血管病患者認知功能障礙。

遠隔缺血預適應治療能夠改善腦小血管病患者的認知功能障礙，提高VEGF 的表達水平，具有較高臨床應用價值。但本研究樣本量小，且樣本量從同一家醫院采集，相對聚集，對研究結果可能會產生一定偏差，尚需大樣本、多中心的試驗進一步證實。認知功能障礙包括記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等多個方面，根據患者不同方面的認知功能障礙可能需要進行更深層次分析，以進一步明確遠隔缺血預適應治療對腦小血管病患者認知功能障礙的作用。