左側前額葉背外側區高頻重復經顱磁刺激對帕金森病患者的效果觀察

白 睿 張 敏 雍雨暄 楊新玲

新疆醫科大學第二附屬醫院，新疆 烏魯木齊830028

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大神經系統變性疾病，其中60 歲以上人群患病率高達1%，且這一數據隨著年齡的增長呈上升趨勢［1］，尤其是在疾病晚期，約80%的患者可能出現靜息震顫、運動遲緩、強直、步態障礙和姿勢不穩定等嚴重影響患者生活的運動癥狀［2］。研究發現，隨著α-突觸核蛋白（α-syn）的廣泛沉積，患者還會出現各種非運動癥狀，如抑郁、認知障礙和睡眠障礙等［3］，從而加重了PD 患者的日常管理難度和照料者的負擔［3-4］。目前對于PD 的治療手段仍以經典的左旋多巴藥物替代治療為主，但長期使用藥物后也會出現運動癥狀和非運動癥狀并發癥，甚至還會加速神經退行性變［5］。PD 藥物相關并發癥及藥效持續時間縮短的問題引起了人們對新型且更有效治療方法的探索。

重復經顱磁刺激（rTMS）是一種通過一系列電磁脈沖對大腦皮質進行重復刺激的無創診療技術。研究發現rTMS 是一種安全、無創傷且對PD 有顯著療效的治療方法［6］，其原理是依據法拉第電磁感應原理而發明的一項體外神經調控電生理技術，利用脈沖電流產生的磁場改變大腦皮質細胞的動作電位，繼而發揮神經功能的干預及治療作用［7］。目前許多研究者將rTMS 用于多種神經和精神疾病的潛在治療。早期rTMS 主要用于抑郁癥的治療，且有十分顯著的療效［8］。后來一些研究者開始把rTMS運用于各種運動障礙性疾病的治療，特別是帕金森病、肌張力障礙。1994 年PASCUAL-LEONE等［9］首次將TMS技術應用于PD患者，并通過觀察發現治療后患者的運動癥狀得以改善，為PD 治療提供了方向。后續的研究也發現，rTMS 是一種能夠改善PD 患者運動和非運動癥狀的無創性神經調制技術［10-11］。近年來大量研究及臨床試驗發現，高頻rTMS（HF-rTMS）（＞1.0 Hz）可增強皮質的興奮性［12-13］，但在左側DLPFC 上使用高頻rTMS 以觀察運動癥狀改善的研究結果參差不齊，這些研究在rTMS 頻率、刺激位點、PD 嚴重程度和治療目的等方面存在差異，同時這種刺激方式可否用于改善PD 患者睡眠障礙仍未可知。本研究旨在分析左側DLPFC 給予高頻rTMS對PD患者運動癥狀及睡眠障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019-07—2020-07就診于新疆醫科大學第二附屬醫院的PD患者，嚴格按照入納入與排除標準，最終納入試驗組34例（rTMS+藥物組），藥物組45例。2組基本情況方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究已獲新疆醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準，批準號：GDREC2017082H。研究干預前獲得每位參與者的知情同意。

表1 2組一般情況比較 （±s）Table 1 Comparison of general conditions between the two groups （±s）

表1 2組一般情況比較 （±s）Table 1 Comparison of general conditions between the two groups （±s）

指標年齡/歲性別（男/女）病程（a）MMSE（分）H-Y分級（級）rTMS+藥物組（n=34）62.06±9.02 12/22 6.09±3.32 23.29±5.83 2.24±0.55藥物組（n=42）65.19±10.34 14/28 7.71±5.57 20.81±6.47 2.40±0.49 t/χ2值1.39 0.03 1.57 1.74 1.40 P值0.17 0.86 0.12 0.08 0.17

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準：①年齡18～80 歲；②依據英國帕金森病協會制訂的PD 診斷標準，診斷為原發性PD的患者；③研究期間可維持穩定劑量抗帕金森病藥物治療者；④患者及其家屬能夠遵守研究方案、訪視計劃；⑤患者及家屬對本研究知情同意并簽署相關文件。

1.2.2 排除標準：①繼發性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；②嚴重心、肺、肝、腎、血液系統疾病患者；③有嚴重精神異常癥狀或嚴重認知障礙者；④既往接受DBS 或毀損術者；⑤有重復經顱磁刺激使用禁忌者。

1.3 治療方法 rTMS+藥物組及藥物組均給予穩定劑量抗帕金森病藥物治療，藥物組不給予rTMS 治療。經顱磁刺激儀（型號YRD CCY-Ⅰ型）由武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司提供，治療時刺激線圈置于左側DLPFC。采用10 Hz rTMS，刺激時間2 s，間歇時間18 s，1 200 次/d，20 min/次，輸出刺激強度為100%靜息運動閾值，連續治療10 d。

1.4 評定方法 研究開始前采用簡易智能量表（MMSE）評估所有患者的認知功能。采用統一帕金森病評定量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）及起立-行走測試（TUG）進行運動癥狀評估。采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）進行睡眠障礙的評估。每個參與者必須在基線、治療結束時和治療結束后1 個月完成評估。評估由專業的神經內科醫生或運動障礙專家完成。

1.5 統計學分析 使用統計軟件包SPSS 23.0 對結果進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，2 組間均數的比較采用獨立樣本t 檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 rTMS+藥物組基線、治療結束時和治療結束后1 個月各項評分比較 rTMS+藥物組治療結束時、治療結束后1個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG時間及PSQI總分明顯低于基線（P＜0.05）；治療結束后1 個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI 總分較治療結束時無明顯變化（P＞0.05）。見表2。

2.2 藥物組基線、治療結束時、治療結束后1個月各項評分比較 藥物組治療結束時、治療結束后1個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI 總分較基線無明顯變化（P＞0.05）。見表2。

2.3 2組治療結束時、治療結束后1個月各項評分比較 rTMS+藥物組治療結束時、治療結束后1個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI 總分均顯著低于藥物組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者不同治療階段各量表評分比較 （±s）Table 2 Comparison of scores of various scales at different treatment stages between the two groups （±s）

表2 2組患者不同治療階段各量表評分比較 （±s）Table 2 Comparison of scores of various scales at different treatment stages between the two groups （±s）

注：與rTMS+藥物組基線比較，aP＞0.05；同組內與基線比較，bP＜0.05，cP＞0.05；同組內隨訪末與治療后立即比較，dP＞0.05；與rTMS+藥物組治療后立即及隨訪末比較，eP＜0.05

rTMS+藥物組（n=34）藥物組（n=42）指標治療結束后1個月23.07±6.87cde 17.08±5.14cde 21.52±6.36cde UPDRSⅢ（分）TUG（s）PSQI（分）基線24.85±6.78 15.32±5.99 22.56±8.16治療結束時19.35±5.91b 12.37±4.44b 18.62±7.64b治療結束后1個月19.88±5.94bd 12.59±4.61bd 17.41±6.86bd基線22.45±6.76a 16.35±5.12a 21.21±6.17a治療結束時22.38±6.73ce 16.94±5.16ce 21.31±6.26ce

3 討論

帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，主要臨床特征為靜息性震顫、運動遲緩、強直、步態障礙和姿勢不穩等。目前PD 的治療仍以左旋多巴替代治療為主，藥物治療能在一定程度上控制癥狀，但隨著疾病的進展，這些藥物作用降低且長期服藥會增加相關不良反應。因此，尋找能有效改善PD癥狀及延緩疾病進展的治療手段，是目前急需解決的臨床問題。rTMS具有廣闊臨床應用前景，大量研究表明，PD 患者在rTMS治療后運動癥狀及非運動癥狀均能較前明顯改善［10-11］。PD 是TMS 研究中最多的運動障礙性疾病，尤其是在治療運動癥狀方面［14］。目前，雖然已經證實不同的大腦皮質區域與改善PD 癥狀有關［15］，但有關于rTMS 治療PD 的高質量證據有限。在PD 早期rTMS 研究中，DLPFC 是研究者最為感興趣的刺激靶點之一。神經影像學研究表明，PD患者情緒變化主要與左側DLPFC失活有關［16］。研究證實在左側DLPFC使用高頻rTMS治療對PD 患者情緒改變的改善與抗抑郁藥的療效相當［17］。同時也有部分研究發現，在左側DLPFC使用高頻rTMS 刺激對治療PD 相關抑郁癥有效［18-19］。研究發現右側DLPFC 在執行功能中起至關重要的作用［20］，主要與工作記憶、決策和應對新任務等執行功能有關［21］，且這些功能一般在PD 早期已經受損［22］。相關研究證明rTMS可以調節運動皮質的興奮性，可以刺激或抑制大腦皮質的興奮性，并取決于刺激參數，這些參數主要包括刺激的強度、頻率、次數、持續時間等。在以往涉及TMS 和PD 運動障礙的研究中顯示大腦皮質興奮性的變化。各種研究表明，高頻刺激會增加皮質興奮性［23-24］，低頻刺激抑制皮質興奮性［25］。目前，在rTMS治療靶點中主要是基于右側DLPFC過活躍和左側DLPFC欠活躍的原理［26］。本研究選擇左側DLPFC給予高頻rTMS刺激而不是右側有幾個原因：首先，左側DLPFC 運動障礙的研究結果仍缺乏高質量證據。其次，很少有人研究左側DLPFC 給予高頻rTMS 治療對PD 患者睡眠障礙的影響。睡眠障礙也是PD 的一種常見的非運動癥狀，研究發現右側DLPFC上的低頻rTMS可以改善睡眠障礙［27］，但目前對左側DLPFC使用高頻rTMS刺激是否助于改善PD睡眠障礙并不清楚，而且在左側DLPFC 使用高頻rTMS 以觀察運動癥狀改善的研究結果參差不齊，值得臨床進一步研究。

本研究觀察到連續10 d 對左側DLPFC 高頻rTMS治療可以改善PD患者的運動癥狀和睡眠障礙，而且對改善帕金森病患者的運動癥狀和睡眠障礙有一定的持續效果。目前對于PD 運動癥狀改善的指南中僅將雙側M1區高頻刺激評定為C級證據［28］，但多項薈萃分析表明其他刺激部位如DLPFC、輔助運動區（SAM）同樣可以改善PD患者運動癥狀。CHOU等［11］一項薈萃分析顯示，與假刺激相比，積極進行rTMS 治療有利于改善PD 患者的運動癥狀，DLPFC、SMA 的低頻（≤1 Hz）rTMS 均可產生療效。WAGLE等［29］Meta 分析同樣顯示低頻及高頻rTMS 均可改善PD 患者的運動癥狀。ZHUANG 等［30］隨機對照研究發現，右側DLPFC 上的低頻rTMS 可以改善PD 患者運動癥狀、抑郁和認知表現。在一項隨機、雙盲、假對照研究中，2周內8次使用50 Hz rTMS的刺激運動皮質，患者運動癥狀有所改善，且無任何不良事件［31］。采用高頻rTMS治療PD運動癥狀的幾個隨機對照試驗的Meta分析發現是有益的，而低頻不能改善PD患者的運動癥狀［32］。然而，這些研究在刺激靶點、使用的刺激方案、樣本量、rTMS前UPDRS評分、疾病持續時間、各種治療藥物劑量等方面存在差異。所有的這些因素使得制定一個理想的刺激方案非常困難。結合上述研究結果可以發現，rTMS在一定程度上可以改善PD 患者的運動癥狀，但影響rTMS 作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激頻率、刺激強度、治療持續時間、樣本量及患者疾病嚴重程度等。目前研究中使用的rTMS 方案差異很大，缺乏一致性，結果往往不一致。由于沒有統一的標準，容易導致治療誤差，因此對于上述因素的選擇及控制尤為重要。本研究發現，在運動癥狀及睡眠障礙方面，2組治療結束時、治療結束后1 個月比較，藥物組UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI 總分均明顯高于rTMS+藥物組（P＜0.05）；rTMS+藥物組治療結束時、治療結束后1 個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI 總分較基線有所降低（P＜0.05），提示rTMS 輔助治療PD 可改善運動癥狀及睡眠障礙。本研究還發現rTMS+藥物組治療結束后1 個月的UPDRS-Ⅲ總分、TUG 時間及PSQI總分較治療結束時無明顯變化（P＞0.05），考慮可能與隨訪時間過短有關。本研究還發現1 個月后患者運動癥狀及睡眠障礙較治療結束后未進一步惡化，表明該治療方案對改善帕金森病患者的運動癥狀和睡眠障礙有一定的持續效果，但需要進一步的長期隨訪研究進一步證實。

左側DLPFC上的高頻rTMS可能是改善PD患者運動癥狀、睡眠障礙的潛在治療方案。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間短，存在一定的局限性，其臨床療效特別是長期療效仍然需要，隨訪時間更長的大樣本研究證實。總之，rTMS在PD患者中的療效還存在爭議，關于最有效的rTMS 治療方案尚未出現，需要更多中心試驗解決。未來在rTMS的研究中可把rTMS 與不同的神經成像技術或神經電生理技術相結合，以便更好地理解rTMS是如何通過干預調節大腦活動的機制，從而尋找出與癥狀改善一對一的刺激部位，制定更精準的rTMS治療方案。