不同劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療狼瘡腦病對比研究

王在紅 劉曙艷

焦作市第二人民醫院，河南 焦作454000

狼瘡腦病即系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）誘發的神經系統并發癥［1］，據不完全統計［2］，SLE患者合并中樞神經系統疾病發病率高達24%～51%［2］。系統性紅斑狼瘡累及中樞神經系統出現一系列的精神神經癥狀時稱為狼瘡性腦病，神經系統的各個部分均可受累，臨床表現多樣［3］，如抑郁、躁狂、頭痛、頭暈、注意力下降、記憶力下降、各種運動障礙，以及顱內壓增高、癲癇、卒中甚至昏迷等［4-5］。這些可能是狼瘡首發的表現，因此臨床上出現一些可疑的神經精神癥狀時需做一系列相關的檢查，如腦電圖、頭顱磁共振、頭顱CT、腰椎穿刺、腦積液檢查等［6］，同時應注意排除藥物引起的神經系統癥狀，如糖皮質激素引起的精神損害、中樞神經系統感染以及非狼瘡相關的神經系統表現［7］。狼瘡病患者免疫力低下并長期使用激素及免疫抑制劑，需警惕有無中樞神經系統感染，如結核性腦膜炎、真菌性腦膜炎等。SLE 神經系統病變即臨床常說的神經精神狼瘡（neuropsychiatric lupus，NPSLE）該病臨床癥狀表現復雜，常表現為頭痛、癲癇、抑郁、情感障礙、運動障礙等，早期臨床診斷難度較高，需要輔助腰穿腦脊液檢查、影像學檢查等輔助手段［9］。甲基強的松龍聯合環磷酰胺在SLE 疾病中應用臨床效果顯著［10］，顯著降低了SLE 患者狼瘡性腎炎等并發癥的發生概率，提高了臨床治療效率。

本文選取2017-02—2019-02 焦作市第二人民醫院60 例狼瘡腦病患者為研究對象，對不同劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺對NPSLE 臨床療效、神經功能及血清炎性因子水平的影響進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以焦作市第二人民醫院2017-02—2019-02接收的60例NPSLE患者為研究對象，按照隨機組分數法分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組20例。納入標準［11］：（1）入組患者臨床癥狀與NPSLE診斷標準相符，且均經臨床影像學、腦脊液檢查確診；（2）患者或患者家屬對試驗內容知情，并簽署知情同意書；（3）近1個月內患者未接受過其他激素類藥物治療。排除標準［12］：（1）合并嚴重心、肝、腎、肺等器質性損傷性疾病或癌癥患者；（2）治療前1 個月接受過激素類藥物治療者；（3）高血壓性腦病、中樞神經系統感染性疾病、尿毒癥或糖尿病患者；（4）對試驗藥物過敏者；（5）精神極度亢奮，順應性極差，無法配合完成試驗者。本試驗經院倫理委員會批準。3 組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者一般資料對比Table 1 Comparison of general data of three groups of patients

1.2 方法 低劑量組治療前3 d 使用甲潑尼松龍琥珀酸鈉（常州四藥制藥有限公司；批準文號：H20173357；40 mg*1 支/盒）2 mg/（kg·d），加入5%葡萄糖注射液250 mL 靜滴，滴注時間不少于15 min，3 d后改為初始給藥劑量的2/3，第5天改為初始給藥劑量的1/3，第6 天開始改為口服甲基強的松龍片劑（比利時法瑪西亞；批準文號：H20070174，4 mg/片，30片/盒），16 mg/次，1次/d，同時環磷酰胺（山西普德藥業有限公司；國藥準字：H14023686；規格：200 mg/支*10/盒）200 mg 加入生理鹽水100 mL 靜滴，隔日一次。中劑量組治療前3 d 使用甲潑尼松龍琥珀酸鈉2 mg/（kg·d），加入5%葡萄糖注射液250 mL靜滴，滴注時間不少于15 min，3 d后改為初始給藥劑量的2/3，第5天改為初始給藥劑量的1/3，第6天開始改為口服甲基強的松龍片劑，32 mg/次，1 次/d，同時靜滴環磷酰胺，用法用量與低劑量組相同。高劑量組治療前3 d 使用甲潑尼松龍琥珀酸鈉，2 mg/（kg·d），加入5%葡萄糖注射液250 mL 靜滴，滴注時間不少于15 min，3 d 后改為初始給藥劑量的2/3，第5 天改為初始給藥劑量的1/3，第6 天開始改為口服甲基強的松龍片劑，給藥劑量48 mg/次，1 次/d，同時靜滴環磷酰胺，用法用量與低劑量組相同。

1.3 觀察指標 觀察3 組患者臨床療效、神經功能及血清炎性因子水平的變化。

1.3.1 臨床療效評價：系統性紅斑狼瘡活動度評分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）［12］，結果與患者臨床療效呈負相關。SLEDAI 評分標準：①癲癇發作癥狀、精神癥狀、器質性腦病臨床癥狀、視覺障礙、腦神經病變、狼瘡頭痛、腦血管疾病、血管炎癥狀各計1 分；②關節炎癥狀、肌炎癥狀、管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿各計1 分；③脫發、皮疹、黏膜潰瘍、胸膜炎、心包炎、低補體、抗雙鏈DNA 抗體陽性率各計2 分；④發熱、血小板減少、白細胞減少各計1分，共計3分。

1.3.2 神經功能評價：以治療前后患者緘默、興奮、幻聽、恐懼、抑郁、焦慮等發生概率作為評價標準［13］。神經功能評價以自行設計的神經功能評價量表進行自評，每項滿分100分，以60分作為評價標準。

1.3.3 血清炎性因子評價：指標包括IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-α，采集患者清晨空腹血5 mL，加入肝素抗凝，8 000 r/min 離心20 min，取上清進行酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測上述檢項，ELISA試劑盒購自北京義翹神州科技有限公司，操作方案按試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 所有數據采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料應用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組治療前后SLEDAI 評分對比 治療前3 組間SLEDAI 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療15 d、30 d 時高劑量組SLEDAI 評分顯著低于低劑量組、中劑量組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后SLEDAI評分對比 （分，±s）Table 2 Comparison of SLEDAI scores before and after treatment （scores，±s）

表2 3組治療前后SLEDAI評分對比 （分，±s）Table 2 Comparison of SLEDAI scores before and after treatment （scores，±s）

組別低劑量組中劑量組高劑量組F值P值n 20 20 20治療前16.57±3.28 15.68±4.05 17.02±3.66治療15 d 12.89±2.46a 10.08±1.57ac 9.67±2.03ac治療30 d 5.94±1.86ab 3.94±1.56abc 4.04±1.65abc F 組間=5.475，F 時間=4.016，F 交互=4.983 P 組間=0.000，P 時間=0.001，P 交互=0.000

2.2 3 組治療前后神經功能癥狀對比 治療30 d后中劑量組、高劑量組精神癥狀改善效果顯著優于低劑量組（P＜0.05），且中劑量組、高劑量組患者精神癥狀改善效果無顯著差異（P＞0.05）。見表3。

2.3 3 組治療前后血清炎性因子水平對比 治療30 d 后3 組患者血清炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-α水平與治療前相比均顯著改善（P＜0.05），但中劑量組、高劑量組患者血清各炎性因子改善水平顯著優于低劑量組（P＜0.05），且中劑量組、高劑量組患者血清炎性因子改善效果差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3 3組治療前后神經功能癥狀對比 ［n（%）］Table 3 Comparison of neurological symptoms before and after treatment in three groups ［n（%）］

表4 3組治療前后血清炎性因子水平對比 （pg/mL，±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory before and after treatment in three groups （pg/mL，±s）

表4 3組治療前后血清炎性因子水平對比 （pg/mL，±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory before and after treatment in three groups （pg/mL，±s）

組別低劑量組 治療前治療30 d t值P值中劑量組治療前治療30 d t值P值高劑量組治療前治療30 d t值P值F3組治療后比較P3組治療后比較IL-1β 18.64±3.71 15.34±4.72 2.687 0.038 19.11±3.72 7.67±3.67 4.697 0.009 19.74±2.96 7.34±3.82 4.872 0.008 F 組間=6.132，F 時間=4.983，F 交互=5.477 P 組間=0.000，P 時間=0.000，P 交互=0.000 IL-6 24.05±6.42 17.68±4.88 3.057 0.19 23.84±6.72 14.55±2.03 3.287 0.053 23.46±7.18 14.86±6.94 3.197 0.055 F 組間=6.785，F 時間=4.674，F 交互=5.613 P 組間=0.000，P 時間=0.000，P 交互=0.000 IL-8 159.24±33.06 83.69±13.07 6.948 0.005 168.37±27.63 43.95±14.58 9.647 0.001 164.38±30.47 44.67±15.27 9.728 0.001 F 組間=6.793，F 時間=5.068，F 交互=5.329 P 組間=0.000，P 時間=0.000，P 交互=0.000 IFN-α 39.73±24.48 17.96±1.07 4.682 0.009 37.89±25.62 8.62±5.52 5.975 0.004 38.68±26.79 7.49±5.49 6.038 0.003 F 組間=6.037，F 時間=8.912，F 交互=7.561 P 組間=0.000，P 時間=0.000，P 交互=0.000

3 討論

狼瘡腦病是指系統性紅斑狼瘡累及中樞神經系統引起的神經精神癥狀，表現為癲癇、狼瘡性頭痛、腦血管病變、無菌性腦膜炎、運動障礙、急性意識錯亂、焦慮狀態、認知功能減退、情緒障礙等癥狀［13］。目前認為腦局部血管炎的血栓形成、自身抗體和炎癥介質介導的炎癥反應等，共同促進了狼瘡腦病的發生［14］。NPSLE 嚴重影響患者的精神癥狀，嚴重降低了患者及其家屬的生活質量。研究顯示［15］，NPSLE 患者血清及腦脊液炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-α水平顯著高于正常水平，因此抗炎治療是關鍵。對IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-α生理作用進行臨床分析，IL-1β可導致局部炎癥反應的發生或加劇；IL-6 可使患者外周血管擴張并在增加血管通透性方面也具有顯著影響，最終導致患者腦組織水腫，引起或加重患者神經以及精神癥狀；IL-8 能夠顯著增加SLE 患者血腦屏障的通透性，進一步加重患者腦組織水腫癥狀。IFN-α可促發SLE并加重病情。

3.1 甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療狼瘡腦病作用機制 甲基強的松龍是一種合成糖皮質激素［16］，在臨床上具有強效的抗炎、免疫抑制及抗過敏作用，且其在減少血管擴張方面也具有顯著的臨床應用效果。環磷酰胺在進入人體后可被肝臟或腫瘤內存在過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變為活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥類衍生物［17］，在SLE 臨床治療過程中環磷酰胺主要通過與淋巴細胞的相互作用抑制特異性抗體的生成，消除T淋巴細胞介導的免疫反應，從而降低SLE導致的炎性反應。因此，甲基強地松龍聯合環磷酰胺在降低NPSLE患者血清各炎性因子水平方面臨床效果顯著［18-23］。

3.2 不同甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療狼瘡腦病臨床效果 本研究顯示，中劑量組、高劑量組患者血清炎性反應改善效果顯著優于低劑量組（P＜0.05），而中劑量組、高劑量組患者精神癥狀改善效果無顯著差異（P＞0.05），中劑量組、高劑量組患者精神癥狀改善效果顯著優于低劑量組（P＜0.05），與藥物藥理作用及NPSLE 病理機制相符。本研究還顯示，中劑量組、高劑量組患者臨床療效顯著優于低劑量組（P＜0.05），而高劑量組、中劑量組患者臨床療效無顯著差異（P＞0.05）。因此，中劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療NPSLE 臨床效果顯著，能夠顯著改善患者精神癥狀，并降低血清炎性因子水平，值得臨床推廣。