宮腔粘連患者術(shù)后妊娠影響因素的meta 分析

段暢，王皓梵，楊晴晴，田玥，梁爽，封全靈

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州450000）

0 引言

宮腔粘連(intrauterineadhesions，IUA)又稱Asherman 綜合征，是多種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜基底層損受損，引起子宮肌壁或（和）宮頸管互相粘連，宮腔部分或全部封閉的現(xiàn)象，嚴(yán)重危害女性生育功能[1]。目前通過宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)（transcervicalresectionofadhesion，TCRA），可有效分離粘連組織，恢復(fù)宮腔解剖學(xué)形態(tài)，然而，TCRA 術(shù)后妊娠成功率僅22.5%～33.3%[2,3]。既往研究宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的相關(guān)臨床研究多為回顧性研究，未見有相關(guān)meta 分析報道，因此，本研究旨在收集國內(nèi)外相關(guān)文獻，通過meta 分析的方法，評價影響宮腔粘連患者術(shù)后妊娠的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢 索 Pubmed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫 (VIP)、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM) 中建庫至2020 年7 月發(fā)表的有關(guān)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠影響因素的研究文獻。中文檢索詞包括：“宮腔粘連”“宮內(nèi)粘連”“損傷性閉經(jīng)”“危險因素”“影響因素”“相關(guān)因素”等，英文檢索詞包括：“Asherman Syndrome”“intrauterine adhesions”“Uterine Synechiae”“influencing factor”“risk factor”“related factor”等。應(yīng)用 Endnote X9 進行文獻管理與去重，人工過濾確定可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

1.2 文獻篩選與資料提取

納入標(biāo)準(zhǔn): ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于宮腔粘連患者術(shù)后妊娠影響因素的病例對照或分病例組與對照組并按其暴露因素進行多因素比較的回顧性研究或現(xiàn)況研究；②經(jīng)宮腔鏡檢查證實的宮腔粘連癥；③文獻中有影響因素的OR 值及其95%CI；④若為同一作者不同年份發(fā)表的文獻，選其中質(zhì)量較好的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn): ①重復(fù)發(fā)表文獻、系統(tǒng)評價、綜述、meta 分析、病例報告；②無法獲取OR 值及 95%CI 的文獻；③研究中資料不完整或不準(zhǔn)確。

1.3 文獻資料提取與質(zhì)量評價。

由 2 名研究人員獨立提取題目、作者、發(fā)表日期和結(jié)局指標(biāo)等，互相核對，若2 名研究者意見不一致時，由第三方定奪。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華 (Newcastle-Ottawa scale，NOS)量表評價文獻質(zhì)量，包括研究對象的選擇、組間可比性和結(jié)局等，7～9 分為高質(zhì)量文獻；5～6 分為中等質(zhì)量文獻；0～4 分為低質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata15.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，雙側(cè)檢驗P＜0.05 認(rèn)為有存在統(tǒng)計學(xué)意義。使用 Q 檢驗和 I2對納入的文獻進行異質(zhì)性檢驗，若 I2＜50%或P＞0.05，認(rèn)為研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析; 否則采用隨機效應(yīng)模型。利用漏斗圖、敏感性分析明確異質(zhì)性來源， 排除異質(zhì)性明顯的相關(guān)文獻后再次分析研究結(jié)果。利用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，如果漏斗圖呈不對稱分布，則采用 Begg 秩相關(guān)法進一步檢驗本研究的發(fā)表偏倚，若P＜0.05，則認(rèn)為存在有潛在的發(fā)表偏倚，若P＞0.05，則認(rèn)為無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況

經(jīng)過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫共獲得文獻4221 篇，將其全部導(dǎo)入EndNote 軟件，根據(jù)制定的文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及文獻質(zhì)量控制要求，最終總共納入11 篇文獻[4-14]進入本研究中，均為回顧性分析，總計1873 例患者。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 meta 分析結(jié)果

2.2.1 粘連程度對IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了7 項研究[4-8,11,12]，異質(zhì)性檢驗顯示：I2=25.4%，P=0.235，未見明顯的異質(zhì)性，meta 分析結(jié)果如圖2 所示，粘連程度是IUA 患者術(shù)后妊娠的危險因素（OR=2.66，95%CI：2.08-3.40），且具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=7.85，P=＜0.05）。

2.2.2 殘留內(nèi)膜面積大對IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項研究[4,5,8,9]，異質(zhì)性檢驗顯示：I2=27.7%，P=0.246，未見明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，meta 分析結(jié)果如圖3 所示，殘留內(nèi)膜面積大是IUA 患者術(shù)后妊娠的保護因素（OR=0.25，95%CI：0.19-0.34），且具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=8.89，P=＜0.05）。

2.2.3 術(shù)后再粘連對IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項研究[5,6,7,10]，異質(zhì)性檢驗顯示：I2=73.9%，P=0.009，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了陳芳等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=0.0%，P=0.507）。meta 分析結(jié)果如圖4 所示，TCRA 術(shù)后再粘連是IUA 患者術(shù)后妊娠的危險因素（OR=3.98，95%CI：1.49-10.67），且具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.75，P=＜0.05）。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的一般資料

圖2 粘連程度對宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖3 殘留內(nèi)膜面積對宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖4 術(shù)后再粘連對宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

2.2.4 術(shù)后月經(jīng)改善對IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了7 項研究[4,5,7,8,10,12,14]，異質(zhì)性檢驗顯示：I2=58.9%，P=0.024，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了柳鑫等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=8.8%，P=0.360）。meta 分析結(jié)果如圖5 所示，TCRA 術(shù)后月經(jīng)改善是IUA 患者術(shù)后妊娠的保護因素（OR=0.29，95%CI：0.19-0.45），且具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.43，P=＜0.05）。

2.2.5 宮腔多次操作對IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項研究[4,6,8,13]，異質(zhì)性檢驗顯示：I2=66.9%，P=0.029，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了陳芳等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=0.0%，P=0.748）。meta 分析結(jié)果如圖6 所示，宮腔多次操作是IUA患者術(shù)后妊娠的危險因素（OR=3.24，95%CI：1.46-7.19），且具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.90，P=＜0.05）。

圖5 術(shù)后月經(jīng)對宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖6 宮腔多次操作對宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

2.3 發(fā)表偏倚分析

采用Begg 秩相關(guān)法評估發(fā)表偏倚，粘連程度：P=0.133；殘留內(nèi)膜面積：P=0.734；術(shù)后再粘連：P=0.602；術(shù)后月經(jīng)：P=0.060；宮腔多次操作：P=0.296。所納入的指標(biāo)P＞0.05，提示納入的研究中無明顯發(fā)表偏倚證據(jù)。

3 討論

宮腔粘連在我國的發(fā)病率逐年增高，是月經(jīng)量減少、繼發(fā)不孕的主要原因之一[15]。目前宮腔鏡TCRA 是治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，能夠有效分離切除瘢痕組織和提高妊娠率。影響宮腔粘連患者術(shù)后妊娠的因素較多，本研究meta 分析的結(jié)果顯示：宮腔粘連程度重、術(shù)后再粘連、宮腔多次操作是影響其術(shù)后妊娠的危險因素，而殘留內(nèi)膜面積大、術(shù)后月經(jīng)改善則是其保護因素。

宮腔粘連程度重，臨床治療效果差，術(shù)后妊娠率低，可能原因是子宮內(nèi)膜受損及組織纖維化嚴(yán)重，內(nèi)膜再生機制破壞，新生血管生成受到阻礙，致使子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞和上皮細胞再生障礙，難以實現(xiàn)自我修復(fù)。因此，即使TCRA 分離全部粘連，但受損的內(nèi)膜也無法完全恢復(fù)正常功能[16]。TCRA 術(shù)后若宮腔再次粘連，不僅不利于患者恢復(fù)，還增加了再次手術(shù)及宮腔操作的可能，進一步加重內(nèi)膜損傷，降低術(shù)后的妊娠率，因此，預(yù)防TCRA 術(shù)后粘連復(fù)發(fā)是確保手術(shù)效果的關(guān)鍵，目前臨床上最常用的預(yù)防再粘連方法是子宮腔隔離屏障方法，即在損傷早期修復(fù)的關(guān)鍵時期減少創(chuàng)面接觸，以減少組織表面之間纖維形成[17]，包括支撐球囊、宮內(nèi)節(jié)育器、透明質(zhì)酸鈉凝膠等。宮腔操作的次數(shù)越多，對子宮內(nèi)膜的損傷越大，更容易形成嚴(yán)重的IUA，致使內(nèi)膜修復(fù)能力下降，宮腔僵硬、破壞嚴(yán)重，內(nèi)膜再生困難，并且宮腔形態(tài)失常可能嚴(yán)重影響胚胎著床及發(fā)育。殘留內(nèi)膜面積是術(shù)后內(nèi)膜自行修復(fù)的基礎(chǔ)，輕度粘連的患者有較多正常的內(nèi)膜面積，術(shù)后可迅速覆蓋創(chuàng)面，用藥恢復(fù)快，而重度患者可能由于基底層殘存干細胞較少，內(nèi)膜很難短期內(nèi)達到完全再生。文獻指出，TCRA 術(shù)后應(yīng)用雌激素類藥物促進內(nèi)膜修復(fù)再生是以足夠的殘留內(nèi)膜為前提的，但重度粘連患者內(nèi)膜損傷嚴(yán)重，過量應(yīng)用雌激素可能會促進IUA 的發(fā)展[18]。月經(jīng)是與女性體內(nèi)激素和子宮內(nèi)膜的周期性變化相關(guān)的正常生理現(xiàn)象，月經(jīng)量則在一定程度上反映了子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，經(jīng)量恢復(fù)至正常水平，提示術(shù)后內(nèi)膜恢復(fù)良好。因此，正常的月經(jīng)是宮腔條件改善的信號，對于TCRA術(shù)后的患者來說，月經(jīng)量的改善可作為判斷生殖預(yù)后的指標(biāo)。

綜上所述，隨著醫(yī)療水平和宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，以TCRA 為主的綜合治療體系為宮腔粘連的患者成功妊娠提供了更大的可能，而成功妊娠不僅需要宮腔解剖學(xué)形態(tài)的恢復(fù)，同樣依賴于內(nèi)膜的修復(fù)等眾多因素，本meta 分析研究提示，提高宮腔粘連患者術(shù)后的妊娠率應(yīng)以預(yù)防為主，減少不必要的宮腔操作，避免嚴(yán)重粘連的發(fā)生，術(shù)中保護殘存內(nèi)膜，術(shù)后利用輔助手段預(yù)防再粘連的形成、促進月經(jīng)恢復(fù)等。同樣，可能仍有許多因素影響宮腔粘連患者術(shù)后的妊娠情況，今后仍需要更多的研究進行隨訪證實，以期對IUA患者妊娠結(jié)局做出更加準(zhǔn)確的評價。