消化道顆粒細胞瘤的臨床病理分析

劉春樣，高麗麗，王耀輝，王劍蓉，章宜芬

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 病理科，江蘇 南京 210029 )

0 引言

顆粒細胞瘤（granular cell tumors，GCTs）臨床少見，最常見的發(fā)病部位是舌部及皮膚，發(fā)生于消化道者極其罕見，食道是胃腸道GCTs 的最常見部位[1-3]。其臨床過程大多為良性，惡性者僅占1%-3%。本文回顧性分析我科2010 年以來遇到的消化道GCTs 3 例，并復習相關文獻。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析本科室2010 年至2019 年外檢歸檔資料，根據(jù)組織學切片及免疫組織化學標記確診為消化道的GCT 病例3 例（表1），2 例為女性，1 例為男性；發(fā)病部位分別為胃體、食道下段及肛管周；年齡范圍47-60 歲；均表現(xiàn)為與腫塊部位相關的癥狀包括嘔吐、吞咽困難伴呃逆及肛門異物感伴疼痛。2 例同時伴有其他疾病包括胃平滑肌瘤及肛瘺。

1.2 方法

所有標本經(jīng)10% 中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE 染色。免疫組化采用En Vision 兩步法，一抗S100、Lysozyme（Lyso）、Inhibin、calretinin（CR）、DOG1、CD117、TFE3 購自福州邁新公司，CD34、SMA、CD68、ki-67 及購自Dako 公司，所有病例均行淀粉酶消化的PAS（PAS-D）染色。

表1 3 例GCTs 的臨床特征

2 結果

2.1 病理特征

觀察組病例腫瘤最大徑14mm-35mm，切面呈灰白灰黃色、實性、質稍硬韌，邊界清楚（食道及胃體）或不清（肛管周）的粘膜下結節(jié)，無明顯包膜。發(fā)生于食道的GCT 大體表現(xiàn)為沿食道走行的長條索狀結構（圖1）。腫瘤中心分別位于粘膜下層到淺肌層（胃體）、粘膜固有層到粘膜下層（食道下段）、皮下纖維及肌肉組織（肛管周），不累及被覆上皮。顯微鏡下腫瘤細胞較大，排列松散或致密，巢狀或片狀，胖梭形、卵圓形或多邊形，胞漿豐富、顆粒狀，顯著嗜酸性或嗜雙色性，細胞核居中，小、圓形或卵圓形，形態(tài)溫和、深染，偶見核仁，核分裂罕見（圖2）。胃體部GCT 灶性腫瘤細胞呈梭形。食道GCT 內見顯著的嗜酸性粒細胞浸潤，可達33 個/HPF（圖2）。腫瘤組織內有顯著的膠原纖維增生。

2.2 免疫組化表達

3 例GCTs 均表達S100 及CD68（圖2 及表2），呈彌漫的顆粒狀表達，也可表達Lyso、inhibin、CR，Ki-67 指數(shù)極低（約1%），PAS-D 陽性，不表達SMA、TFE3、CD117、CD34，僅一例灶性弱表達DOG1，腫瘤間質細胞表達CD34。

表2 3 例GCT 的免疫組織化學和組織化學染色

圖1 食道GCT 大體表現(xiàn)為條索狀的灰白色結節(jié)

圖2 消化道GCT 的組織學及免疫組化表達

2.3 隨訪結果

隨訪41-65 個月，位于肛管周的病人因手術切緣陽性追加手術，其余兩例未見復發(fā)及轉移。

3 討論

GCTs 是一類起源于神經(jīng)外胚層、具有施萬細胞分化的腫瘤，通常見于中老年人，女性比男性更多見[1]。本瘤大部分見于真皮或皮下，少數(shù)發(fā)生于粘膜下層、平滑肌或橫紋肌，極少數(shù)發(fā)生于內臟器官，絕大部分為單發(fā)病變[2]。發(fā)生于消化道的GCTs 占所有GCTs 約8%，其中大部分位于食道遠端[3]。內鏡下常診斷為平滑肌瘤、胃腸道間質瘤，為此，根據(jù)我們的經(jīng)驗及總結相關文獻報道，將消化道GCT 的臨床特征、診斷及鑒別診斷、臨床處理及預后加以分析，幫助臨床及病理醫(yī)生更好的識別消化道GCT。

3.1 消化道GCTs 的臨床特征

消化道GCT 最常見于食道遠端，其次是結直腸，罕見于胃、小腸、膽道等部位。大部分GCTs 無明顯臨床癥狀，于消化內鏡篩查時偶然發(fā)現(xiàn)。部分病人表現(xiàn)為與發(fā)病部位相關的非特異性癥狀包括吞咽困難、呃逆、嘔吐、腹部不適、出血、梗阻等[3-7]。內窺鏡下GCTs 表現(xiàn)為位于粘膜下層的灰黃色孤立結節(jié)或無蒂息肉，質地偏硬，腫瘤大小通常小于2cm，與平滑肌瘤及胃腸道間質瘤難以區(qū)分。本組3 例GCTs 均有明顯的臨床癥狀，1 例食道GCT 表現(xiàn)為吞咽不利伴呃逆間作、1 例胃GCT 主訴間斷嘔吐、1 例肛管周GCT 有肛門異物感及疼痛，前兩者經(jīng)內窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜下隆起性病變，術前臨床診斷分別考慮間質瘤及平滑肌瘤。

3.2 消化道GCTs 的病理診斷及鑒別診斷

大體標本GCTs 表現(xiàn)為界清或不清的灰白灰黃色結節(jié)，質地偏硬韌，無包膜。顯微鏡下腫瘤細胞具有特征：表現(xiàn)為片狀、巢狀的多邊形及卵圓形大細胞，胞漿豐富，內含嗜酸性或嗜雙色性顆粒，細胞核小、圓形或卵圓形，居中，形態(tài)溫和、深染，偶見核仁，核分裂罕見，腫瘤細胞在粘膜下層或固有肌層穿插、“浸潤性”生長，使得內鏡下切除時有時難以判斷切緣情況。腫瘤常伴有顯著的膠原纖維組織增生。絕大部分GCTs 表達nestin、CD56、S100、CD68、NSE、vimentin、SOX-10，PAS-D彌漫陽性，部分腫瘤表達inhibin、PGM1、CR、TFE3,通常不表 達CK、EMA、NF、SMA、CD117、DOG1、desmin、CD34、HMB45[4-13]。

在診斷GCTs 時，應注意以下特征：腫瘤中出現(xiàn)梭形細胞；腫瘤細胞壞死；細胞核增大、泡狀并有明顯核仁；核漿比＞2:1；核分裂像＞5 個/50HPF；腫瘤細胞有顯著多形性。如具有以上3 條或以上特征診斷為惡性GCTs；如符合1 條或2 條診斷為不典型GCTs。需要注意的是，有些GCTs 具有良性的組織學特征但表現(xiàn)為惡性生物學行為，因此有些學者建議對GCTs長期隨訪[13-14]。

GCTs 組織學上與消化道常見的間葉源性腫瘤如胃腸道間質瘤、平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌腫瘤等不難鑒別。但值得注意的是一些腺泡狀軟組織肉瘤與GCTs 在組織學上難以區(qū)分，且兩者都可表達TFE3，此時需要一套有效的免疫組化鑒別指標，Chamberlain BK 等人推薦使用PAS-D、S100、inhibin、SOX10、nestin、calretinin，腺泡狀軟組織肉瘤不表達或局灶性表達PAS-D、S100、inhibin、SOX10、nestin[12]。本組中3 例GCTs 均不表達TFE3。

本觀察組的3 例腫瘤組織形態(tài)學及免疫組織化學均符合GCTs 的診斷標準，但胃體部腫瘤累及粘膜下層和淺肌層，其部分腫瘤細胞梭形，生物學行為還有待更長時間的隨訪。

3.3 消化道GCTs 的臨床處理及預后

97%以上的GCTs 為良性，切除干凈后不復發(fā)、不轉移[14]。對于直徑小于2cm、境界清楚的GCTs，內窺鏡下粘膜切除術（EMR）及內窺鏡下粘膜剝除術（ESD）是比較好的選擇，該術式創(chuàng)傷小、經(jīng)濟、并發(fā)癥少[15-16]。但由于部分GCTs 境界不清、會出現(xiàn)切緣陽性的隱患而導致腫瘤復發(fā)。因此，術后需長期隨訪。本觀察組3 例GCTs，食道下段者長徑達到35mm，但其為細長梭形、沿食道走行生長，ESD 術后病理學評估手術切緣為陰性；而位于胃體者腫瘤深達淺肌層、但其周圍有明顯的膠原纖維增生，ESD 術切除時易于剝離。此兩例未出現(xiàn)明顯的手術并發(fā)癥，術后隨訪暫未出現(xiàn)復發(fā)及轉移的征象。此兩例的臨床處理拓寬了我們對GCTs ESD 術的應用范疇。

最近Riffle ME 等人報道25% 的成人及100% 的兒童食道GCTs 患者伴有嗜酸性粒細胞性食道炎（eosinophilic esophagitis，EoE），67%的患者有腫瘤內嗜酸性粒細胞浸潤，提示食道GCTs 可能是EoE 的并發(fā)癥[17]。本組中的食道GCT也觀察到了腫瘤內顯著的嗜酸性粒細胞的浸潤，提示GCTs的發(fā)生與免疫異常存在相關性。肛管周GCT 患者伴有肛瘺，似乎也佐證了文獻中關于GCTs 與炎癥反應的密切關系[18]。

眾所周知，消化道的Cajal 細胞具有多向分化潛能，可發(fā)生胃腸道間質瘤、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤等腫瘤。本組食道GCT伴發(fā)胃體平滑肌瘤、食道及胃體GCT 的間質細胞表達CD34，提示消化道GCT 的發(fā)生可能與Cajal 細胞受炎癥刺激異常分化有關。

總之，消化道GCTs 是一類預后良好的腫瘤，絕大部分切除干凈即可治愈，其組織學及免疫組化表達極具特點，不難診斷。但病理醫(yī)生在評估標本時尚需注意是否有嗜酸性粒細胞增多，特別是兒童及位于食道的病例，以提示臨床醫(yī)生給予適當?shù)闹委煛?/p>