新疆類風濕關節炎25（OH）D 水平及其與疾病活動的關系

陳高峰，鐘巖，武麗君,*

（1.安徽醫科大學新疆臨床學院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆 烏魯木齊 830001）

0 引言

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis RA）是一種原因不明的，以對稱性、周圍多關節炎為特征的慢性炎癥性疾病，我國該病患病率為0.32%-0.36%[1]，現已證實某些免疫細胞及細胞因子具有重要作用在RA 疾病的發生發展中。有研究指出[2]，維生素D 受體（Vitamin D Receptor VDR）在多種細胞中存在，抗原提呈細胞就是其中之一。這表明維生素D 可以影響免疫系統應答過程。7-脫氫膽固醇在陽光下的皮膚合成途徑是人體獲取維生素D 來源之一，而新疆地區冬季時間長，可導致RA 患者在此期間缺乏充足日照。故研究旨在分析冬季時期新疆RA 人群的25-羥維生素D 水平及其與疾病活動性的關系。

1 方法

1.1 基本資料

納入2018 年1 月1 日至2018 年3 月31 日就診于新疆維吾爾自治區人民醫院風濕免疫科的RA 患者71 例。所有患者均符合美國風濕病學會1987 年修訂的RA 分類標準。

1.2 收集患者臨床資料

年齡、病程、性別、關節腫脹計數、疾病活動性評分。DAS28-ESR 是RA 患者評估疾病活動性的定量評估方法，該計算方法包含了28 個腫脹關節數目、28 個壓痛關節數目、紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate ESR）和視覺模擬評分。收集實驗室指標：ESR、C-反應蛋白（C-Reactive Protein CRP）、白細胞介素-6（Interleukin-6 IL-6）、25- 羥維生素D（25（OH）D）、白細胞計數（White Blood- cell Count WBC）。疾病活動性分組定義：將DAS28-ESR ≤2.6 作為非疾病活動組；將DAS28-ESR＞2.6 作為疾病活動組。血清25-羥維生素D 水平分組定義：25（OH）D ≤10 ng·mL-1作為維生素D 缺乏，10 ng·mL-1＜25（OH）D＜30 ng·mL-1作為維生素D 不足。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計軟件，經KS-檢驗，正態分布資料用±s 表示，組間比較用t檢驗。非正態分布資料用M(Q25,Q75)描述，組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗。應用Pearson 相關性分析進行相關性檢驗。P＜0.05 具有統計學意義。

2 結果

見表1，研究納入RA 患者71 例。男性17 例，平均年齡（55.3±12.1）歲。女性54 例，平均年齡（50.3±10.9）歲。其中平均維生素D 水平為（14.9±9.2）ng·mL-1，41% 的RA患者處于維生素D 缺乏狀態，58%的RA 患者處于維生素D不足狀態。僅1 例25 歲女性患者維生素D 水平處于充足狀態54.68ng·mL-1。

見表2，經相關性分析得出，患者血清25（OH）D 與DAS28-ESR（r=-0.556，P＜0.01）、ESR（r=-0.237，P＜0.05）、IL-6（r=-0.297，P＜0.01）及關節腫脹數（r=-0.337，P＜0.01）均呈負相關。

根據DAS28-ESR 結果分組，疾病活動組58 例，非疾病活動組13 例。見表1，RA 疾病活動組的血清25（OH）D（11.06±5.83）ng·mL-1明顯低于非疾病活動組（22.36±4.56）ng·mL-1，組間比較有統計學差異（P＜0.01）。

表1 RA 患者維生素D 水平分布

表2 25（OH）D 與臨床實驗室數據的相關性分析

3 討論

維生素D 作為一種脂溶性維生素，即可于皮膚在紫外線照射下合成，亦可由飲食攝入。維生素D 在肝臟再轉化為25（OH）D，該形式的維生素D 代謝物可以在血清中測定，體現個體維生素D 水平[3]。在腎臟和腎外組織中，25（OH）D轉化為具有生物活性的骨化三醇，即1,25（OH）2D3[4]，通過與VDR 結合后發揮生物學作用。血清25（OH）D 體現了人體內維生素D 的全部來源，半衰期為2 至3 周。在流行病學研究中，25（OH）D 常作為評估維生素D 狀況的穩定指標[10]。

M.Herly[11]曾報道，季節作為一項客觀環境因素，可能混淆維生素D 和類風濕關節炎之間的聯系。故本研究人群取自2018 年1 月至3 月日照缺乏的冬季時間段，以排除季節對結果產生干擾。結果提示該時間段的RA 患者普遍存在維生素D 缺乏（41%）和維生素D 不足（58%）現象。Haga HJ 等人[5]發現在丹麥人群中，維生素D 缺乏狀態出現于33.4%的RA人群。Kerr GS 等人[6]則發現在美國RA 人群中，維生素D 缺乏狀態達42%。

行Pearson 相關性分析得出血清25（OH）D 與DAS28-ESR、關節腫脹計數呈負相關。Qiong Hong[7]納入130 名中國南部人群發現，25（OH）D 水平與RA 患者疾病活動性指標（包括關節腫脹數、關節疼痛數、ESR 等）呈負相關，這與本研究結果一致。同樣，Patel S[8]報道25（OH）D 與DAS-28 呈負相關，且該研究進一步發現25（OH）D 水平與疾病活動的相關性強于1,25（OH）2D3。然而，Steven M. Craig[9]則報道在非裔美國RA 人群中，未發現維生素D 與疾病活動性相關。這與本研究結果相反，可能同人種、年齡、季節等因素有關。

維生素D 的免疫調節作用一直是研究的熱點。已有研究報道，在體外，1,25-（OH）2D3 抑制單核細胞向樹突狀細胞分化，并阻斷T 細胞對單核細胞的刺激作用[17]。另一方面，1,25（OH）2D3 促進單核細胞分化為巨噬細胞，阻止它們釋放炎性細胞因子和趨化因子[18]，并通過降低MHC-II 分子的細胞表面表達而降低單核細胞向淋巴細胞提呈抗原的能力[19]。1,25（OH）2D3-VDR 轉錄信號還可通過下調前列腺素途徑和環氧合酶-2 發揮抗炎作用[20]。另外，在人類T 細胞中，1,25（OH）2D3 可以抑制IL-17A 和IFN-γ 的產生，并刺激IL-4 和IL-10 的產生[21]。此外，1,25（OH）2D3 可直接降低早期RA 患者記憶T 細胞產生細胞因子IL-17A、IL-17f和IL-22[22]。但是，由于類風濕關節炎的發病機制尚不清楚，即便許多相關途徑提示維生素D 在疾病進展中存在潛在作用，但依舊不了解維生素D 的攝入或缺乏在類風濕關節炎發生發展中所發揮的角色。

研究發現25（OH）D 與血清IL-6 水平呈負相關。IL-6通過刺激Th17 細胞而在類風濕關節炎發展中起作用。IL-6與IL-6 受體結合后發揮生物學效應，而IL-6R 在破骨細胞和成骨細胞上都有表達，且IL-6 是破骨細胞活化的重要介質。在未經糖皮質激素治療的早期類風濕關節炎模型中，IL-6 可增加骨吸收，致使骨丟失[12,13]。IL-6 亦可增加成骨細胞核因子κB 受體活化因子配體（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand RANKL）的產生，誘導RANKL 信使核糖核酸表達，并通過RANK/RANKL/骨保護素的相互作用增加骨吸收[14]。此外，IL-6 還可間接作用于骨質，介導腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-1 發揮骨吸收作用[15]。由此導致骨和軟骨的侵蝕，伴隨著滑膜的炎癥和增厚，對關節造成不可逆轉的損傷。并有體外實驗表明，將1,25（OH）2D3 添加至CD4+ T 細胞中可抑制IL-6 的表達[16]。故更加提示補充維生素D 治療在RA 疾病中的重要性。

4 結論

研究結果表明，在冬季時期，維生素D 缺乏和維生素D不足現象普遍出現于新疆RA 人群，且25（OH）D 與RA 患者疾病活動性明顯存在負相關。同時提示在臨床環境下應重視RA 患者維生素D 水平的全面評估，積極進行維生素D 補充治療。最后，盡管研究規模及內容有限，但結果可能為補充維生素D 治療類風濕關節炎提供了理論依據。未來需要我們進行更加嚴謹和全面的縱向研究以論證。