抑郁癥灰白質表面積性別差異研究

牟靜平，成財，梅蘭，邱麗華，*，龍治良，胡心宇，刁顯明，陳洪亮，龔啟勇

作者單位：1.西南醫科大學附屬醫院放射科,瀘州644000；2.宜賓市第二人民醫院放射科,宜賓646000；3.西南大學,重慶400715；4.四川大學華西醫院放射科華西磁共振研究中心,成都610041

重性抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是一種嚴重危害人類健康的高危精神疾病，其主要臨床表現為情緒低落、興趣減退以及認知功能受損[1]。預計到2030 年，重性抑郁癥將位居全球疾病負擔首位[2]。研究發現女性與男性抑郁癥患病率約為2∶1，且男女性抑郁癥患者臨床表現和自殺率等方面存在性別差異[3-4]，隨著磁共振新技術在抑郁癥研究中的應用與發展，許多研究發現MDD患者存在腦結構異常，如灰質體積、皮層厚度及皮層表面積等，同時有研究認為MDD患者灰質體積存在性別差異，但關于不同性別抑郁癥患者灰質表面積差異的研究甚少。本研究旨在探討不同性別MDD患者的灰、白質表面面積改變，以期為抑郁癥患者臨床表現的性別差異提供解剖學基礎。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 MDD組

納入標準：(1)符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(DSM-IV)抑郁癥的診斷標準；(2)年齡18～60 歲；(3)量表評分：17 項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分≥18 分；(4)處于抑郁發作期，2個月內未經過任何治療，均為右利手；(5)無雙相情感障礙或其他精神疾病；無意識喪失的腦外傷及其他心血管、肝、腎、肺等臟器性疾病、以及糖尿病、甲亢等代謝性疾病；無酒精及藥物濫用史；無磁共振掃描禁忌，經影像科醫師判斷無器質性腦結構異常。排除標準：(1)既往有精神疾病或現患除抑郁癥外的其他精神疾病；(2)其他腦部器質性病變或全身系統性疾病所致抑郁；(3)精神損害、藥物或物質依賴、學習障礙及合并心血管疾病患者；(4)妊娠或哺乳期女性。最后共納入MDD 患者61 例，其中男25 例，女36 例，所有患者均由2 名精神科醫師評定，若意見不一致，則請更高年資的醫師進行判定。

1.1.2 正常對照組(HC)

通過廣告征集方式選擇與MDD 患者性別、年齡、受教育程度均與患者匹配的正常人，均為右利手。納入標準：(1)不符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)和DSM-IV 抑郁癥的診斷標準，親屬無精神疾病及自殺行為發生；(2)入組前2 個月沒有服用過任何藥物；(3)無磁共振掃描禁忌，經影像科醫師判斷無器質性腦病變；在知情同意的情況下參加影像學研究。排除標準：(1)既往符合CCMD-3 和DSM-IV 的物質濫用和物質依賴診斷標準；(2)精神發育遲滯和現患嚴重的軀體及神經系統疾病；(3)有精神疾病史或一級親屬中有嚴重精神或神經系統疾病史。共納入健康受試者61例，其中男25例，女36例。本研究獲得宜賓市第二人民醫院醫學倫理委員會批準(批準號為2014-056-01)。所有受試者和家屬均簽署知情同意書。收集患者組和對照組一般人口學資料(包括性別、年齡、受教育年限、病程)和患者組抑郁量表評分(抑郁程度評價采用HAMD-17 量表檢測臨床癥狀，評分≥18分納入本研究，詳見表1。

1.2 MRI數據采集

MRI 掃描使用GE 3.0 T MR 成像系統(EXCITE；General Electric)，行常規臨床T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列排除大腦的器質性病變后進行全腦高分辨率3D-T1 結構像。高分辨率3D-T1 采用3D 擾相梯度回波序列(spoiled gradient recalled echo，SPGR)，掃描參數如下：TR 1900 ms，TE 2.26 ms，翻轉角(Flip angle)12°，層厚(slice thickness) 1 mm，單次激發(one NEX)，FOV 24 cm×24 cm，矩陣(matrix size)256×256，體素大小(voxel size) 0.47 mm×0.47 mm×1 mm，全腦共采集156 層軸位圖像。所有受試者均為頭先進仰臥位，掃描時要求受試者平臥佩戴耳塞，保持清醒、閉眼、頭部固定盡量保持不動。

1.3 影像數據處理

高分辨率3D-T1 結構數據采用Freesurfer 5.3.0 軟件包進行自動化流程處理，主要過程包括：頭動校正，去除非腦組織，標記白質及灰質軟腦膜邊界，重建全腦三維表面，經過坐標變換將重建得到的個體全腦表面，映射到fsaverage標準球形坐標系統中。自動化流程結束后，人工查看重建的圖像，對偏移部分進行校正，采用高斯平滑核半高全寬25 mm進行平滑處理。根據Freesurfer 軟件自帶的結構模板，軟件包自動將每個大腦半球分割33個腦區，獲得全腦各區域的灰、白質表面面積圖像[5]。以性別(男、女)和診斷(MDD、HC)作為組間因素，分別計算灰、白質表面面積性別差異腦區，采用Bonferroni多重校正，以P＜0.01 為差異有統計學意義，并分別提取灰、白質表面面積性別差異腦區。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件比較各組間的人口學和臨床資料，其中計量資料比較(年齡、受教育年限、HAMD 評分、病程)使用雙樣本t 檢驗，計數資料(性別及診斷)采用雙因素方差分析比較組間差異，將提取的灰、白質表面面積性別差異腦區采用post-hoc 檢驗進行各組間兩兩比較(Student-Newman-Keuls 法，S-N-K)，并采用Bonferroni 多重校正，以P＜0.01 為差異有統計學意義。最后采用Pearson相關分析，分析男女性MDD灰、白質表面面積性別差異腦區與患者臨床特征(病程、HAMD 評分)的相關關系，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

MDD 組和正常對照組年齡、受教育年限差異無統計學意義(P＞0.05)；男女性MDD 的HAMD 評分差異無統計學意義，男性MDD 組病程較女性MDD 組病程長，差異有統計學意義(P＜0.05，表1)。

2.2 受試者灰白質表面面積性別差異主效應結果腦區

四組受試者白質表面面積性別差異主效應結果腦區為：左側額上回、額中回喙部、中央前回、島葉、顳上回、顳中回、枕外側回，右側額上回、額葉三角部、眶額內側回、顳上回、顳中回、梭狀回、頂下小葉(表2；圖1)；灰質表面面積性別差異主效應腦區包括左側額上回、額中回喙部、顳中回、緣上回、枕外側回，右側中央前回、額上回、額中回喙部、梭狀回、顳中回、顳下回、前緣扣帶回、枕外側回(P＜0.01，Bonferroni 多重校正)(表3；圖2)。經Bonferroni校正后，四組間診斷-性別主效應間無交互作用。

2.3 post-hoc兩兩比較結果

提取四組間性別差異主效應結果腦區的白質表面面積(表4)和灰質表面面積值(表5)。對四組受試者性別差異主效應腦區皮層表面面積行post-hoc兩兩比較，結果顯示女性MDD組左側額上回、額中回喙部、中央前回、島葉、顳上回、顳中回、枕外側回，右側額上回、額葉三角部、眶額內側回、顳上回、顳中回、梭狀回、頂下小葉白質表面面積較男性MDD組小；女性MDD組左側額上回、額中回喙部、顳中回、緣上回、枕外側回，右側中央前回、額上回、額中喙部、梭狀回、顳中回、顳下回、前緣扣帶回、枕外側回灰質表面面積小于男性MDD組(P＜0.01，Bonferroni 多重校正)。

2.4 相關分析

對男性MDD 組與女性MDD 組post-hoc 檢驗差異腦區灰、白質表面面積分別與男性MDD 及女性MDD 的病程、HAMD 評分進行相關分析，結果顯示男性MDD 組右側額中回喙部(r=-0.398，P=0.049)和右側梭狀回(r=-0.440，P=0.028)的灰質表面面積與HAMD 評分呈負相關(圖3，4)；左側顳中回灰質表面面積與男性MDD 病程呈負相關(r=-0.419，P=0.037)(圖5)。這些差異腦區灰、白質表面面積與女性MDD患者的病程及HAMD評分均無相關性(P ＞0.05)。

3 討論

研究表明，男女性MDD 患者發病率、臨床特征及自殺風險等方面均存在性別差異[6-8]。女性患者更易出現食欲增加、體重增加、疲勞和睡眠障礙等癥狀，而男性患者則更易出現沖動、易怒和失眠等癥狀[3-4,8]。此外，女性抑郁癥患者自殺的可能性更大，其自殺率約是男性的3～5 倍，而男性抑郁癥患者自殺成功的可能性更大，因此成功自殺的風險更高[4]。本研究發現男性MDD組多個腦區灰、白質表面面積大于女性，同時男性MDD右側額中回喙部和右側梭狀回灰質表面面積與HAMD 評分呈負相關，左側顳中回灰質表面面積與男性MDD病程呈負相關，提示男女性抑郁癥患者大腦存在結構差異，且這些差異腦區可能與不同性別抑郁癥患者臨床表現差異有關。

3.1 男女性MDD灰白質表面面積差異

既往研究認為抑郁癥患者腦功能和結構均存在性別差異，部分學者使用靜息態功能磁共振研究發現不同性別抑郁癥患者低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)值存在廣泛差異[9]，本研究組前期研究也發現男性MDD 雙側尾狀核和后扣帶回ALFF值較女性MDD減低，且女性MDD右側尾狀核ALFF值與病程呈正相關[10]。目前關于抑郁癥性別差異腦結構方面的研究多集中于灰質體積。Yang 等[8]發現男性MDD 左側前額葉腹內側回灰質體積減小，女性MDD 左側前額葉背內側回灰質體積減小。大腦皮層灰質體積由皮層厚度和表面面積構成，兩者均具有高度遺傳性，但皮層厚度和表面面積具有獨特的發育軌跡以及遺傳和表型獨立性，兩者所反映的皮層結構屬性不同[11-13]。皮層厚度受神經元細胞排列和密度影響，體現了皮層結構的空間變化；而皮層表面積反映皮層柱狀排列細胞的數目，能更敏感地反映皮層體積的改變[11,14]。

本研究結果顯示女性MDD多個腦區的灰、白質表面面積小于男性MDD 組，提示不同性別MDD 存在廣泛的腦結構差異，尤其是額顳葉皮層。這些差異腦區位于邊緣-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環路，該神經環路輸出信息通過丘腦投射到大腦皮層，參與快樂、悲傷及恐懼等情緒反應調節，同時與食欲動機、追求獎賞行為有關[15]。Kong 等[16]采用基于體素的灰質形態學分析方法發現男女性抑郁癥患者腦皮質-邊緣-紋狀體系統存在性別差異。該研究認為女性患者主要為前額葉-邊緣環路異常，而男性患者為前額葉-紋狀體環路異常。杏仁核在持續焦慮(恐懼)和攻擊性行為中起關鍵作用，其在該情緒反應過程中受前額葉內側皮層抑制[17]，前額葉邊緣神經回路功能失調參與了焦慮的發展[18]，本研究中女性MDD前額葉多個多個腦區皮層表面積較男性MDD減少，可能與女性患者更容易焦慮有關。同時，前額葉功能障礙還與多種抑郁癥狀有關，如注意缺陷、精神運動遲滯、執行功能障礙等，并與抑郁癥的治療有關[8]。既往研究發現前額葉背內側(dorsal medial prefrontal gyrus，dmPFC)病變與抑郁易感性有關[19]。本研究結果中，女性MDD 患者較男性患者表現出明顯的dmPFC灰質表面面積減少，可能與女性抑郁癥患病率更高有關。睡眠障礙是抑郁癥患者的常見表現，女性患者較男性更為嚴重。有關研究表明dmPFC 損失通過調節快速眼動睡眠，而與MDD 患者睡眠障礙密切有關[8,20]。女性MDD患者額葉多個腦區表面面積較男性減低，可能提示其dmPFC皮層損失較男性患者更為嚴重，可能是女性患者睡眠障礙更常見的原因之一。前額葉-紋狀體神經回路是行為去抑制的基礎[21]，行為去抑制與男性MDD 增加的自殺行為、精神躁動、沖動失控有關[5,16]。有研究表明，與未嘗試自殺的MDD患者相比，自殺未遂者左側中央后回和枕外側回表面面積更大，而左側額上回表面面積較更小[22]，本研究中女性MDD 患者左側額上回和枕外側回表面面積低于男性MDD，可能與男女性MDD 患者自殺風險不同有關。基于以上研究，本研究顯示的男女性MDD患者邊緣-皮層回路廣泛腦結構差異可能與不同性別MDD患者在情緒反應、認知執行等方面的臨床表現差異及發病率差異有關，女性MDD多個腦區灰質表面面積較男性MDD減小，可能與女性患者更易出現焦慮和睡眠障礙等癥狀有關；由于本研究女性MDD病程低于男性MDD，因此女性MDD多個腦區的灰質表面面積減少，不能排除病程對腦結構的影響。

表1 所有受試者的人口統計學和臨床特征(±s)Tab.1 Demographic and clinical characteristics of all subjects(±s)

表1 所有受試者的人口統計學和臨床特征(±s)Tab.1 Demographic and clinical characteristics of all subjects(±s)

注：MDD：重性抑郁癥

P值0.95 0.746 0.836 0.002項目年齡(歲)教育年限(年)HAMD總分(分)病程(周)MDD組正常對照組男性(25例)36.4±12.8 4.7±0.7 22.3±4.6 101.2±98.4女性(36例)36.1±10.7 3.8±1.3 23.9±4.5 29.1±42.5男性(25例)34.9±11.9 9.1±3.1女性(36例)36.6±11.8 8.3±2.1－－－－

表2 四組受試者性別主效應白質表面面積差異腦區Tab.2 The main effect of sex difference in the surface area of white matter among four groups

表3 四組受試者性別主效應灰質表面面積差異腦區Tab.3 The main effect of sex difference in the surface area of gray matter among four groups

表4 post-hoc檢驗男性MDD組與女性MDD組差異腦區白質表面面積(mm2，±s)Tab.4 The differences of white matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test(mm2,±s)

表4 post-hoc檢驗男性MDD組與女性MDD組差異腦區白質表面面積(mm2，±s)Tab.4 The differences of white matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test(mm2,±s)

組別男性MDD女性MDD P值組別例數25 36額中回喙部0.89±0.09 0.77±0.09＜0.001中央前回0.45±0.05 0.39±0.03＜0.001島葉0.50±0.06 0.42±0.04＜0.001顳上回0.41±0.05 0.50±0.08＜0.001顳中回0.66±0.06 0.57±0.06＜0.001枕外側回0.88±0.09 0.74±0.06＜0.001枕外測回0.62±0.08 0.75±0.12＜0.001例數男性MDD女性MDD P值25 36左側大腦半球額上回0.71±0.07 0.63±0.07＜0.001右側大腦半球額上回0.58±0.06 0.66±0.07＜0.001額葉三角部0.74±0.06 0.62±0.06＜0.001眶額內測回0.62±0.06 0.53±0.05＜0.001顳上回0.54±0.08 0.45±0.05＜0.001顳中回0.57±0.06 0.66±0.06＜0.001梭狀回0.82±0.08 0.68±0.06＜0.001頂下小葉0.66±0.14 0.52±0.08＜0.001頂下小葉0.80±0.14 0.64±0.09＜0.001

表5 post-hoc檢驗男性MDD組與女性MDD組差異腦區灰質表面面積(mm2，±s)Tab.5 The differences of gray matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test(mm2,±s)

表5 post-hoc檢驗男性MDD組與女性MDD組差異腦區灰質表面面積(mm2，±s)Tab.5 The differences of gray matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test(mm2,±s)

組別例數男性女性25 36 P值額中回喙部1.14±0.14 1.01±0.13 0.002顳中回0.87±0.10 0.75±0.08＜0.001緣上回0.64±0.12 0.53±0.07＜0.001枕外側回1.05±0.12 0.88±0.09＜0.001組別男性女性P值例數25 36左側大腦半球額上回0.96±0.10 0.82±0.08 0.004右側大腦半球中央前回0.53±0.06 0.46±0.06＜0.001額上回0.73±0.09 0.65±0.07＜0.001額中回喙部1.03±0.15 1.03±0.15＜0.001梭狀回0.87±0.11 0.72±0.09＜0.001梭狀回0.88±0.09 0.72±0.07＜0.001顳中回0.93±0.10 0.93±0.10＜0.001顳下回1.08±0.16 1.08±0.16 0.001前扣帶回0.75±0.08 0.66±0.07＜0.001枕外側回1.04±0.12 0.90±0.09＜0.001

圖1 四組受試者白質表面面積性別差異的主效應結果腦區(L：左側大腦半球；R：右側大腦半球)，右下角數值代表-log P 圖2 四組受試者灰質表面面積性別差異的主效應結果腦區(L：左側大腦半球；R：右側大腦半球)，右下角數值代表-log PFig.1 The main effect of sex difference in the surface area of white matter among four groups(L,Left hemisphere;R,Right hemisphere).The number of color bar indicates -log P value. Fig.2 The main effect of sex difference in the surface area of gray matter for the four groups (L, Left hemisphere; R,Right hemisphere),The number of color bar indicates-log P value.

3.2 相關分析

本研究發現男性MDD 組右側額中回喙部和右側梭狀回灰質表面面積與HAMD 評分呈負相關。Lai等[23]發現額葉總灰質體積與和HAMD 評分呈負相關，并認為額葉灰質體積下可能是MDD的生物標志物，也可能是導致認知和情感領域各種缺陷的原因。Carlson 等[24]發現在男性患者中，抑郁程度的增加與dmPFC 體積的減少有關，而女性患者中無此相關性，并認為背內側前額葉可能是男性發展為抑郁癥的易感機制。同時本研究還觀察到右側梭狀回灰質表面面積與疾病嚴重程度呈負相關。研究表明MDD 患者面部視覺網絡功能失調，而梭狀回是視覺皮層異常神經活動的常見區域，其在負性情緒面孔刺激中活動增強，正性情緒面孔刺激中活動減弱[25]。一項關于情緒反應的Meta 分析結果顯示女性MDD 患者對負性情緒的反應更強，而男性患者對正性情緒的反應更強，并且在正性情緒中，男性患者比女性患者在右側梭狀回的激活更高[26]。Keedwell 等[27]發現右側視覺皮層對面部情緒刺激的反應與抑郁癥的嚴重程度相關，并認為視覺皮層對情緒刺激的反應是抑郁癥狀嚴重程度的標志。另一項研究發現隨著抑郁癥嚴重程度增加，右側梭狀回灰質體積增加[28]。上述研究結果提示，作為視覺皮層的重要腦區，右側梭狀回灰質表面面積的改變可能是其對情緒刺激反應改變的解剖基礎，同時可能反映抑郁癥的嚴重程度。另外，本研究發現男性MDD左側顳中回灰質表面面積與病程呈負相關。由于社會角色、精神疾病相關恥辱感等方面的性別差異，男性抑郁癥患者在藥物治療和尋求幫助方面不及女性，因而男性抑郁癥患者常常延遲就醫而得不到充分治療[29-30]，這可能是本組男性患者病程較長的原因。有研究認為抑郁癥患者病程與認知功能損害程度有關[31]。Cheng 等[32]發現緩解期抑郁癥患者左側顳中回ALFF 值升高，且升高的ALFF 值與貝克抑郁量表評分呈正相關。顳中回被認為在自動語義信息檢索和執行性目標導向認知的整合中起著關鍵作用，同時在記憶和物體視覺加工等認知加工過程中發揮著重要作用[32-33]。本研究男性患者左側顳中回灰質表面面積與病程呈負相關，可能反映了男性患者抑郁癥狀長期未得到有效治療，機體認知功能持續受損。目前，關于抑郁癥白質表面面積的研究較少，有研究發現精神分裂癥斷裂基因1 (disrupted-in-schizophrenia-1，DISC1)在男女性白質表面面積具有相反的遺傳效應，該基因與神經發育、認知和記憶有關，同時與抑郁癥、雙相情感障礙等多種精神疾病的易感性有關[34]。DISC1 表達改變似乎與特定皮質區表面的趨勢性增加有關[35]，提示MDD白質表面面積變化可能與獨立的遺傳易感因素有關。本研究發現男女性MDD灰、白質表面面積均存在多個腦區結構異常，但這些差異腦區并不完全重疊，推測灰、白質表面面積在抑郁癥的發生發展過程具有相對獨立的神經生物學特性，反映抑郁癥不同的臨床特征。本研究結果顯示的特定腦區灰質表面面積與抑郁癥嚴重程度及病程存在相關性，而在白質表面面積中無相關性，提示灰質表面面積較白質表面面積更能反映抑郁癥的疾病特征。

圖3 男性MDD右側額中回喙部灰質表面面積與HAMD評分相關性 圖4 男性MDD右側梭狀回灰質表面面積與HAMD評分相關性 圖5 男性MDD左側顳中回灰質表面面積與病程相關性Fig.3 Correlation between the gray matter surface area of right rostral middle frontal gyrus and the HAMD scores in male MDD patients.Fig.4 Correlation be‐tween the gray matter surface area of right fusiform gyrus and the HAMD scores in male MDD patients.Fig.5 Correlation between the gray matter surface area of left middle temporal gyrus and the illness duration in male MDD patients.

3.3 本研究局限性

本研究也具有一定局限性，如采集樣本數量相對較少，可能對數據結果有一定影響，從而限制了本研究結果的普遍性；本研究納入的MDD 患者中，男性MDD 患者病程較女性MDD 長，不能完全排除病程對MDD 皮層表面積性別差異的影響。此外，本研究屬于橫斷面設計研究，無法觀察MDD在疾病進展過程中和治療反應的性別差異。因此，在未來的研究中需要擴大樣本量并結合縱向設計進行更深入的研究。

總之，目前的研究發現男女性MDD 患者灰、白質表面面積均存在性別差異，這些差異可能是不同性別抑郁癥患者臨床表現差異的解剖學基礎；灰、白質表面面積差異腦區并不完全重疊，提示灰、白質表面面積的生物學基礎及遺傳表型可能有一定差異；部分腦區灰質表面面積與抑郁癥嚴重程度及病程存在相關性，而白質表面面積無類似相關性，提示灰質表面面積更能反映抑郁癥的疾病特征。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。