近代抗癌里程碑

■本刊記者 陳一竹

近日，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布了2020 年全球最新癌癥數據，對全球185 個國家36 種癌癥類型的最新發病率、死亡率情況，以及癌癥發展趨勢進行了測算。這項測算數據顯示，2020 年全球新發癌癥病例1929 萬例，其中男性1006 萬例，女性923 萬例；2020 年全球癌癥死亡病例996 萬例，其中男性553 萬例，女性443 萬例。其中值得注意的是，乳腺癌目前已取代肺癌成為全球第一大癌癥。

下面，來看看中國的癌癥數據：2020 年新發癌癥病例達到了457 萬例，其中男性248 萬例，女性209萬例，因癌癥死亡病例達300 萬例，其中男性182 萬例，女性118 萬例。由于我國人口基數大等原因，癌癥死亡人數目前位居全球第一。在未來，全球人口老齡化的問題可能導致未來的癌癥負擔會增加50%，屆時全新新發癌癥病例數將達到近3000 萬。

生活在21 世紀的人們，依然是談癌色變，認為患癌是不治之癥，十分恐懼。甚至不少人認為癌癥都無法被治愈，因此不愿去醫院治療，一拖再拖，直到錯過最佳治療時機。但是，在人類與癌癥斗爭的漫長過程中，不斷實踐探索，出現了許多治愈率高、安全系數大的抗癌方法。下面本刊將帶您走近近代以來的抗癌里程碑，詳細了解近些年出現的癌癥療法以及未來可能有所突破的抗癌技術方向。

19 世紀末：手術切除治療

蓋倫是公元前2 世紀的希臘名醫，是當時的醫學權威。在當時，蓋倫認為確診癌癥的患者是無法完全被治愈的，即使手術后也會復發。他的觀點為多個世紀以來的癌癥管理奠定了基礎。對于生活在漫漫歷史長河中的古人們來說，由于技術原因，手術可能會帶來失血、感染等并發癥。

直至19 至20 世紀之交，普通手術和腫瘤手術取得了重大技術進展。19 世紀末，約翰霍普金斯大學的教授William Stewart Halsted 發明了乳房根治術，這成為了一個世紀以來癌癥手術的基礎。緊接著在上世紀70 年代，現代臨床試驗表明小面積手術對大多數乳腺癌患者有效。

在現代科技發達的今天，在纖維光學技術和微型攝像機等技術的加持下，醫生可利用儀器對患者體內腫瘤進行精細化手術。如利用內窺鏡，通過身體的天然孔道如口腔或肛門用以切除直腸，或膀胱內的腫瘤。

冷凍手術（也被稱為冷凍治療或冷凍消融）則是利用液氮噴霧或冷凍探針，以達到凍結、殺傷異常細胞的目的。激光手術可用于切除和汽化頸部、喉部、肝臟、直腸、皮膚和其它器官的腫瘤。射頻消蝕釋放射頻電流作用于腫瘤組織，產生熱能消滅腫瘤。這些都是手術切除腫瘤的方式。

1970 年代：聯合化療治愈癌癥

到20 世紀70 年代，人們發現癌癥具有異常增殖、局部浸潤和轉移等特點，聯合化療方案隨之被提出。這些聯合化療方案延長了不少癌癥的緩解期，甚至偶爾能夠治愈某些癌癥。如ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春堿和達卡巴嗪）已被證實可以治愈約70%的晚期霍奇金淋巴瘤患者，因此該方案在治療霍奇金淋巴瘤上被沿用至今。除此之外順鉑、長春堿和博來霉素聯合使用方案被證實可以治愈70%的晚期睪丸癌患者。

1970 年代：CT、X 射線等新技術的應用提高癌癥檢出率、治愈率

1971 年，研究人員首次對人類患者進行了CT 掃描，醫生第一次清楚地看到了大腦軟組織中的腫瘤。在此后的幾十年中，CT 掃描技術使得醫生可以精確評估多類型腫瘤的大小、形狀以及位置，并制定更加精準的手術和放療方案。

在乳腺癌領域，乳腺X 線檢查日益普遍的應用讓更多患者在早期檢出乳腺癌，進一步提高患癌者的治愈率。此外，手術范圍更小的全乳切除術被證明對早期乳腺癌有效，為不久后出現的保乳手術鋪平了道路。

1980 年代：癌癥生物學革命開啟

1980 年代，科學家們分離出了第一個細胞癌基因，發現抑癌基因，并因此認識到癌癥是由體細胞基因突變導致關鍵分子途徑失調而引起的遺傳性疾病，這為后續的癌癥生物學革命奠定了基石。

隨著基因測序技術的出現，人類基因組計劃和癌癥基因組圖譜全面描述了人類基因組中與癌癥有關的變異，并鑒定出了在許多癌癥中作為關鍵驅動因素的體細胞突變。對癌癥生物學的見解也推動了此后高度靶向的藥物研發。

除了基礎科學的突破，多個癌種也在80 年代迎來重要臨床進展。首個預防癌癥相關感染的疫苗——乙肝疫苗在1981 年獲批上市，隨著時間推移，接種乙肝疫苗對降低肝癌發病起到了深遠的影響。直腸癌患者迎來新的標準術式——直腸全系膜切除術，讓患者可以正常保持腸功能，避免永久性結腸切除；結直腸癌輔助治療被證明可降低復發風險40%。他莫昔芬獲批用于乳腺癌輔助治療，可顯著降低術后復發風險。

1990 年代：首個靶向藥物獲批

得益于癌癥生物學的起航，約10 年間腫瘤精準治療就迎來兩項早期突破。1997 年，首個分子靶向抗癌藥物利妥昔單抗獲得美國FDA批準，用于治療B 細胞非霍奇金淋巴瘤。兩年后，首個乳腺癌靶向藥物曲妥珠單抗獲批，曲妥珠單抗與化療聯用大幅延長了HER2 陽性患者的生存期。2006 年，這款藥物還獲批用于HER2 陽性乳腺癌患者的輔助治療——這能將復發風險降低50%以上，這是前所未有的結果。約25%乳腺癌患者為HER2 陽性疾病，在曲妥珠單抗問世之前，尚無針對這些癌癥的有效治療方法。最近，這款藥物也已獲批治療HER2 陽性胃癌患者。

與傳統化療相比，靶向療法更有效且更耐受，為患者的預后帶來了變革，并激發了精準治療用于更多癌癥的希望。如今，大約已有100 種靶向療法可用于治療具有特定基因組改變的癌癥。

1990 年代：癌癥治療副作用被關注

同樣是90 年代，預防化療和放療引起嘔吐的藥物恩丹西酮獲得FDA 批準，為癌癥患者緩解常見治療副作用帶來對抗手段。此后，多款止吐藥陸續獲批也豐富了患者的選擇。

2000 年代：靶向療法

2003 年，肺癌迎來首個靶向療法。靶向EGFR 突變的吉非替尼和厄洛替尼獲得FDA 批準治療非小細胞肺癌（NSCLC）。EGFR 是細胞表面的一種蛋白質，與肺癌的生長和擴散有關。這些藥物對晚期肺癌生存期的延長，是當時其他NSCLC療法所罕見的。臨床試驗也證明了輔助化療對早期非小細胞肺癌起效，并對生存期改善的影響與輔助化療在乳腺癌或結直腸癌中的影響相似，甚至更明顯。

與此同時，伊馬替尼這種靶向藥物也登上了歷史的舞臺，它被認為能夠阻斷觸發腫瘤生長信號的酶。在伊馬替尼獲批用于治療慢性髓系白血病（CML）的短短幾周后，研究又證明這款藥物可以有效治療胃腸道間質瘤（GIST）。

另外，首款HPV 疫苗Gardasil 獲批，用于預防HPV16 和HPV18 感染——這兩種HPV 亞型可以說是宮頸癌的罪魁禍首。不久之后四價和九價HPV 疫苗相繼獲批問世，HPV 疫苗的出現使得人類首次有機會消滅一種癌癥。

2010 年代：基因療法

在精準治療快速發展的同時，基因療法走進了人們的視野。基因療法是運用重組DNA 技術，將具有正常基因及其表達所需的序列導入到病變細胞或體細胞中，以替代或補償缺陷基因的功能，或抑制基因的過度表達，從而達到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。相比于其他藥物，基因治療的優勢在于解決根本問題，有望通過一次性方式治療疾病。

基因療法主要分為兩大類，依據細胞導入基因載體的不同，分為非病毒載體（比如質粒DNA）和病毒載體（腺病毒、腺相關病毒、慢病毒、皰疹病毒）。

其實首個接受基因療法的患者，已經是30 年前了。30 年中，基因療法曾經是癌癥治愈的新希望，但也面臨過千夫所指。在基因療法的探索過程中，安全性一直備受質疑。在1999 年，一名叫作杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）的18 歲少年在接受基因療法治療的臨床試驗中不幸去世，涉及的科學家也被禁止10 年內進行臨床實驗，這直接導致基因療法領域陷入了停滯。直到最近幾年，隨著多款基因和細胞療法的獲批，這一領域再度成為對抗疾病的開發熱點。回顧基因療法的開發歷史可以看到，雖然基因療法的安全性問題給這一領域的發展帶來了不少挫折，但是每一次挫折都激發科學家們研發出了更安全療法的新策略。我們期待在不久的將來，基因療法會不斷逾越現有的障礙，發揮全部治療潛力。

2010 年代：免疫療法

免疫療法是當前最炙手可熱的癌癥治療方式之一，被譽為癌癥治療的第三次革命。免疫療法其實起源于19 世紀90 年代末，William B.Coley 博士在當時發現感染某些細菌的癌癥患者有時會導致腫瘤消退甚至完全緩解。經過大批科學家、醫生的不懈努力，到目前為止，免疫治療已經延展出了多種形式，如靶向抗體、癌癥疫苗、過繼細胞療法、溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑、細胞因子和免疫佐劑等等。

免疫療法可有效地提高免疫系統識別、瞄準和清除癌細胞的能力，并且，免疫治療既可以單獨使用，也可以和其他療法包括手術、放療、化療以及靶向藥等聯合使用。截至2020 年2 月底，全球共上市4 款CAR-T 細胞療法和10 款PD-1/PD-L1 抑制劑療法，已覆蓋大多數癌癥。

當然，并不是所有癌癥都適用免疫療法，3月24 日，《Nature》雜志上一篇題為《NASH limits-antitumour surveillance in immunotherapytreated HCC》的文章中揭示了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或許是部分HCC 患者難以從免疫療法中獲益的“元兇”，在這一疾病的影響下，免疫療法不僅沒有使患者腫瘤消退，甚至還造成了腫瘤結節的數量和大小增加，進一步加速了癌癥的發展。因此不論選擇哪種抗癌療法，均需謹慎。

未來10 年有望取得重大進展的方向

近期美國臨床腫瘤學會（ASCO）在《臨床腫瘤學雜志》上發布了《2021 年臨床腫瘤學年度進展報告》，重點介紹了過去一年中腫瘤領域最重要的臨床研究進展，并指出應重點推進的研究領域:

★個體化癌癥風險預測和多基因風險評分。

★改善癌癥早期診斷的影像學手段和生物標志物。

★CAR-T 療法在實體瘤中的應用。

★介入技術。

★預測疾病進展、療效和預后的生物標志物。

★液體活檢。

★進一步降低癌癥生存者的風險，如減少第二癌。

要知道，幾乎所有的癌癥治療方案進展都是經過了大批科研人員、醫生們的努力的，并且均經過了嚴格的臨床試驗。同樣，這些成果也離不開成千上萬癌癥患者們的參與和支持。在未來，我們期盼著出現更多有效的癌癥預防與治療方案，最大程度地減少患者的痛苦和死亡。