滌痰湯加減治療冠心病心絞痛有效性及安全性的Meta分析

解紫從，何浩強，高嘉良，段練，王階

(1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院)

中醫藥在治療冠心病心絞痛方面已積累數千年經驗，并獲得良好的臨床療效。早在東漢時期，張仲景的《金匱要略》便指出“胸痹”一詞，并將“陽微陰弦”作為其基本病機。目前中醫界普遍將心絞痛歸于“胸痹”范疇，并以此指導臨床，療效確切。與心絞痛有關的中醫證型橫斷面研究顯示，其主要證型有心血瘀阻、痰濁閉阻、寒凝心脈、氣虛血瘀等[1]。其中，痰濁閉阻為其關鍵證型之一。尤其是在當前的社會背景下，由于人們的生活方式與習慣的影響，痰濁證候要素被認為是冠心病核心病機之一[2-3]。“滌痰湯”作為中醫經典名方，包含膽南星、半夏、竹茹、石菖蒲、茯苓、陳皮、枳實、人參等，是治療心絞痛中痰濁閉阻證的有效方劑，大量臨床研究已顯示其在緩解心絞痛相關癥狀，改善心肌缺血情況等具有一定作用。基礎研究也發現，滌痰湯在治療冠心病心絞痛時可發揮抗血小板聚集及降脂穩定斑塊的作用。但是，目前關于滌痰湯的臨床試驗多為單中心、小樣本量的隨機平行對照試驗，為進一步明確滌痰湯在治療冠心病心絞痛方面的有效性及安全性，本文采取系統評價的方法，以期為滌痰湯的臨床應用提供更為可靠的科學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入以“滌痰湯加減”治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗(RCT)，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為冠心病心絞痛，并且符合《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[4]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中冠心病心絞痛痰濁閉阻型的診斷依據：胸悶如窒而痛，且伴有痰多體胖，身體困重，倦怠乏力等癥，納呆便溏，舌苔濁膩或滑，脈滑。

1.1.3 干預措施 對照組給予西藥維持治療，包括心血管二級預防如抗凝及抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑、硝酸酯類及降脂藥物等。試驗組在西藥維持治療的同時加用滌痰湯加減(包含滌痰湯的主要藥物)進行治療。療程至少2周。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：西雅圖心絞痛量表(SAQ評分)(以100分滿分)；次要結局指標：①GRACE評分量表(100分為滿分)；②心電圖療效；③中醫癥狀療效：胸痛、胸悶、心悸、身體困乏，按發作程度將其劃分成四個等級并進行賦值，具體為：無癥狀(0分)、癥狀輕微(1分)、癥狀較重(2分)及癥狀嚴重(3分)；④不良事件發生情況。

1.1.5 排除標準 ①非RCT研究，如綜述、病例報告、經驗總結；②研究資料不完整或數據錯誤的文獻；③重復發表的文獻；④除聯合用藥外還采取其他中醫藥方法干預的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrance Library、EMbase、Mdeline、Sinomed、CNKI、Wanfang Data、VIP等數據庫，檢索時間為建庫至2019年8月。中文檢索詞涉及“冠心病心絞痛”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“胸痹心痛病”“冠心病”“心絞痛”“滌痰湯”“滌痰湯加減”“隨機對照試驗”，英文檢索詞為“Angina pectoris in Coronary Heart Disease”“Coronary Heart Disease”“Angina pectoris”“Chest Stuffiness and Pains”“Coronary Atherosclerotic Heart Disease”“Di Tan Tang”“Ditan Decoction”“Randomized Controlled Trial”。

1.3 篩選文獻與提取信息 由兩位實驗員分別獨立檢索文獻，瀏覽題目與摘要，排除與題目不相關文獻，閱讀可能符合納入標準的文獻全文，如有分歧時可通過討論或聯系原始作者及請教相關專家解決。文獻確定后，由兩名實驗員根據提前設定好的Excel表格單獨提取所納入文獻的相關信息，所提取信息包括：①基本信息：發表作者與發表時間；②納入對象的基本特征：包括樣本量、平均年齡、男女比例；③診斷標準、干預措施及療程；④文獻質量評價相關條目；⑤結局指標。最后進行相互核對，如有分歧時可通過討論或聯系原始作者及請教相關專家解決。

1.4 文獻偏倚風險評估 兩名實驗員按照《Cochrane干預措施手冊》，針對每項所納入文獻結果進行文獻偏倚評估。評價要點包括：①隨機序列產生方法；②是否分配隱藏；③研究過程是否采用雙盲；④研究結果是否進行盲法評價；⑤結果數據是否完整；⑥是否避免選擇性報告；⑦是否避免造成偏倚風險的其他問題。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網的Revman 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析，其中，計量資料以標準化均數差(SMD)和其95%可信區間(CI)作為統計效應量；計數資料用相對危險度(RR)及其95%CI為統計效應量。以P<0.05為差異有統計學意義。采用I2對文獻結果進行異質性檢驗，當P>0.1或I2≤50%時，說明各研究無明顯異質性，選用固定效應模型進行分析。反之，說明文章異質性較大，分析異質性相關來源，若未發現其來源，則選用隨機效應模型。

2 納入研究概況

2.1 文獻檢索情況 本次檢索共得到71篇文獻，全部為中文文獻，排除重復發表后剩余24篇，通過閱讀文章題目和摘要，排除基礎研究、綜述、系統評價和其他非RCT類型文獻10篇，閱讀全文根據納入及排除標準排除文獻3篇，共納入11篇文獻[6-16]。

2.2 納入研究信息 本研究共納入11項RCT，涉及冠心病心絞痛患者1 346例。兩名研究員根據提前設定好的Excel表格獨立單獨提取納入文獻的相關數據，結果見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入文獻的偏倚評估 納入11項RCT均存在一定的偏倚風險。其中3項研究[9,15-16]詳細描述了其隨機分配方法為隨機數字表法或者隨機信封法，其余8項研究[6-8,10-14]僅描述為隨機分配，所有研究均未對隨機化隱藏、盲法及撤出與退出原因進行描述，且未記錄是否有其他偏倚來源。

3 結果

3.1 主要結局指標 SAQ評分改善情況 所納入文獻中，有5篇文獻報告了SAQ評分改善情況[7-8,13,15-16]，共涉及462例患者。根據P=0.76，I2=0%，說明各文獻研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行統計分析，具體結果為：SMD=-2.05[-2.28,-1.83]，P<0.001，差異有統計學意義。說明在改善SAQ評分方面，試驗組患者降低程度高于對照組。見圖1。

圖1 西雅圖心絞痛評分量表評分改善情況的Meta分析

3.2 次要結局指標

3.2.1 GRACE評分 所納入文獻中，有5篇文獻報告了GARCE評分改善情況[7-8,13,15-16]，共涉及462例患者。根據P=1.00，I2=0%，說明各文獻研究無明顯異質性，遂采用固定效應模型進行分析，具體結果為：SMD=-1.23[-1.43,-1.03]，P<0.001，差異有統計學意義。說明在GRACE評分改善情況方面，試驗組高于對照組。見圖2。

圖2 GRACE評分改善情況的Meta分析

3.2.2 心電圖療效 所納入文獻中，共2篇結局指標涉及心電圖改善情況[9-10]，包含510例患者。根據P=0.72，I2=0%，說明各文獻無明顯異質性，可采用固定效應模型進行統計分析，具體結果為：RR=1.23[1.12,1.34]，P<0.001，差異有統計學意義。說明在改善心電圖療效方面，試驗組略高于對照組。見圖3。

圖3 心電圖療效改善情況的Meta分析

3.2.3 中醫癥狀療效

3.2.3.1 胸痛改善情況 所納入文獻中，有8篇文獻報告了胸痛癥狀評分的改善情況[6-7,11-16]，共涉及756例患者。根據P=0.08，I2=44%，說明各文獻研究無明顯異質性，遂采用固定效應模型進行相關分析，結果顯示：SMD=-1.62[-1.79,-1.46]，P<0.001，差異有統計學意義。說明試驗組患者在胸痛改善方面略高于對照組。見圖4。

圖4 胸痛改善情況的Meta分析

3.2.3.2 胸悶改善情況 所納入文獻中，有8篇文獻報告了胸悶癥狀評分改善情況[6-7,11-16]，共涉及756例患者。根據P<0.000 01，I2=96%，說明各文獻研究具有異質性，遂用隨機效應模型進行統計分析，結果顯示：SMD=-1.64[-2.44,-0.84]，P<0.000 1，P<0.05，差異有統計學意義。說明試驗組患者在胸悶改善方面較高于對照組。見圖5。

圖5 胸悶改善情況的Meta分析

3.2.3.3 心悸改善情況 所納入文獻中，有8篇文獻報告了心悸癥狀評分改善情況[6-7，11-16]，共涉及756例患者。根據P<0.000 01，I2=95%，說明各文獻研究具有異質性，遂用隨機效應模型進行相關分析，具體結果為：SMD=-2.37[-3.26,-1.48]，P<0.001，差異有統計學意義。說明試驗組患者在心悸改善方面較對照組有效。見圖6。

圖6 心悸癥狀評分改善情況的Meta分析

3.2.3.4 身體困乏改善情況 所納入文獻中，有6篇文獻報告了身體困乏癥狀評分改善情況[6-7,11,13,15-16]，共涉及576例患者。根據P<0.000 01，I2=95%，說明各文獻研究具有異質性，遂用隨機效應模型進行相關分析，具體結果為：SMD=-3.69[-4.90,-2.49]，P<0.001，差異有統計學意義。說明試驗組在改善身體困乏方面較對照組有效。見圖7。

圖7 身體困乏癥狀評分改善情況的Meta分析

3.2.4 不良事件發生情況 所納入11篇RCT中，8篇[6,8,10-14,16]未提及心血管不良事件的發生情況，1篇[9]提及兩組患者治療后均未出現不良事件，另有2篇[7,15]提及不良事件發生情況，如頭暈、惡心、嘔吐等，但兩組不良事件的發生率差異無統計學意義，故以滌痰湯加減治療心絞痛的安全性需要進一步臨床驗證。

4 討論

滌痰湯作為中醫經典名方，出自王肯堂的《證治準繩》，其方中半夏、膽南星、石菖蒲、竹茹可化痰，陳皮、枳實具有理氣功效，人參擅長補氣，茯苓可健脾利濕，同時以甘草調和諸藥，共同起到豁痰宣痹的功效，可治療冠心病心絞痛痰濁閉阻證。目前認為冠心病心絞痛的發生多與炎癥、血小板聚集、管壁損傷、血栓形成及免疫等多種因素密切相關。現代藥理研究發現，此方中半夏在一定程度上可降低血液黏度，抗紅細胞聚集，同時還可控制三酰甘油與低密度脂蛋白；枳實可抗血小板聚集，同時還可抑制紅細胞聚集；膽南星可增強免疫功能；人參中人參皂苷Rb1可阻斷鈣通道而降低心肌細胞鈣濃度，終止興奮的折返，同時可保護心肌[17]。其共同作用，可減少心絞痛的發生，達到緩解心肌缺血的目的，還可改善患者臨床預后。

本研究結果同樣顯示了該方在臨床治療冠心病心絞痛時具有一定的臨床療效：①西雅圖心絞痛量表：與對照組療后相比，試驗組平均降低2.05。西雅圖心絞痛量表主要從心絞痛嚴重程度及發作頻率等方面評價患者的心絞痛程度及生活質量與機體功能狀態，此結果表明滌痰湯加減在減少心絞痛發作方面具有一定療效。②GRACE評分：與對照組療后相比，試驗組平均降低1.23。GRACE評分為臨床評估急性冠脈綜合征患者入院和出院危險分層的工具，可指導醫師正確規范地選擇早期治療策略(保守或介入治療)，有效預測患者臨床預后，同時對指導抗血小板治療具有一定作用。此結果表明滌痰湯加減在改善GRACE評分方面具有一定療效，可在一定程度上改善冠心病心絞痛患者的臨床預后。③心電圖：與對照組療后相比，試驗組在心電圖改善方面約高1.23。心電圖作為心血管疾病常用檢查之一，其ST段改變可幫助診斷心肌缺血及其部位。此研究結果表明滌痰湯加減可在一定程度上改善心肌缺血。④中醫癥狀療效：試驗組與對照組療后相比，胸痛評分降低1.62、胸悶評分降低1.64、心悸評分降低2.37、身體困乏評分降低3.69，說明滌痰湯加減可在一定程度上緩解心絞痛患者的中醫癥狀。⑤不良事件發生情況：由于所納入研究數量及報告不良事件的限制，滌痰湯加減的安全性尚待進一步臨床試驗驗證。

本研究也存在一定的局限性。首先，所納入文獻均存在一定偏倚風險，主要表現在隨機方法、隱藏分配、盲法及結局指標不充分，導致本研究的結論確證性低。此外，中醫癥狀評分方面主要依靠患者的主觀判斷，尚未有客觀評價標準也可能導致結果的不確定性。且本研究中所涉及證型主要為痰濁閉阻證，在其他證型的臨床療效方面尚待考究。