維持性血液透析患者脂蛋白(a)水平及相關因素的研究

梁巧靜，張國娟，張梅，陳燊，鮑書敏

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院腎內科，北京 100730)

心血管疾病是維持性血液透析患者(MHD)最常見的合并癥，也是MHD患者最常見的死亡原因[1-3]，直接影響患者預后及生活質量。脂蛋白(a)[Lp(a)]是一種富含膽固醇的低密度脂蛋白，其中載脂蛋白A與其表面的載脂蛋白B100結合，具有纖溶酶原的高度同源性，可競爭性抑制纖溶酶原，具有促進血栓形成、加速動脈粥樣硬化及促進心臟瓣膜鈣化的作用[4-6]，是心血管疾病的獨立危險因素。

有研究證明腎臟可能是Lp(a)分解代謝的主要場所，隨著腎功能下降，Lp(a)水平逐漸升高，然而MHD患者中Lp(a)升高是否會增加心血管疾病的發生風險尚存在爭議[1-4,7-10]，且既往研究對象較少涉及亞洲人群。本研究旨在分析我國MHD患者Lp(a)的相關因素以及脂蛋白(a)是否增加MHD心血管事件發生風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年4月至9月在北京同仁醫院透析中心進行規律血液透析的患者119例，其中男性78例(65.5%)，年齡(60.3±13.7)歲；動靜脈內瘺共95例(79.8%)；進行血液透析濾過38例(31.9%)；血液灌流51例(42.9%)；透析器合成膜材料使用101例(84.9%)；合并高血壓病史113例(95%)；糖尿病病史55例(46.2%)；冠心病病史47例(39.5%)；近6月新發心血管事件12例(10.1%)；脂蛋白(a)濃度中位數15.7 md/dL。以脂蛋白(a)30 mg/dL為界，分為Lp(a)正常組和Lp(a)升高組。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)行規律血液透析治療≥3個月；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)轉為腹膜透析或腎移植；(2)合并感染、血液系統疾病、惡性腫瘤、精神疾病及正在接受免疫抑制劑治療；(3)隨訪資料不全。

1.3 收集臨床資料 收集患者一般資料、實驗室檢查、透析相關資料以及近6月來新發心血管事件情況。

1.4 檢測儀器 XN-1000全自動血液分析儀(sysmex公司，日本)及UniCel Dxi800全自動化學發光免疫分析儀(Becman Counter，德國)進行血液樣本檢測。

2 結果

2.1 兩組研究對象的一般情況 Lp(a)升高組相對于Lp(a)正常組血清鐵水平低[(9.36±3.81)μmol/L比(12.89±6.01)μmol/L，P<0.001]，轉鐵蛋白飽和度水平低[(21.68±9.32)%比(29.75±14.66)%，P=0.001]，全段甲狀旁腺激素(PTH)水平低[(334.95±281.31)pg/mL比(492.76±498.15)pg/mL，P=0.032)，且差異有統計學意義。Lp(a)升高組透析后平均收縮壓顯著升高[(150.54±25.79)mm Hg比(137.25±23.76)mm Hg，P=0.009]，施行血液透析濾過的比例更少[6(18.2%)比32(39.5%),P=0.031],兩組比較Lp(a)升高組新發心血管事件的比例更高，且差異有統計學意義[11(31.4%)比1(1.2%),P<0.001]。其他各項一般資料、實驗室檢查、透析相關資料兩組間均差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 Lp(a)相關性分析 經Spearman相關性分析與Lp(a)具有相關性的因素，其中血清鐵水平、轉鐵蛋白飽和度與Lp(a)呈負相關，其相關系數分別為-0.35(P<0.001)和-0.312(P=0.001),血紅蛋白水平及血漿白蛋白水平與Lp(a)呈負相關，其相關系數為-0.188(P=0.041)及-0.243(P=0.008)。而透析后平均收縮壓水平與Lp(a)呈正相關，相關系數為0.208(P=0.025)。

如圖1所示，血紅蛋白水平<90 g/L時，Lp(a)水平最高，隨血紅蛋白水平升高，Lp(a)水平逐漸降低，當血紅蛋白水平升高至120 g/L以上時，Lp(a)呈現升高趨勢。圖2和圖3顯示隨著血清鐵及轉鐵蛋白飽和度水平升高，Lp(a)逐漸降低。圖4顯示隨透析結束時收縮壓升高，Lp(a)水平逐漸升高。圖5顯示隨血漿白蛋白降低，Lp(a)水平逐漸升高，當血漿白蛋白水平<30 g/L時，Lp(a)水平最高。

注：Lp(a)為脂蛋白(a);Hb為血紅蛋白

注：Lp(a)為脂蛋白(a)

注：Lp(a)為脂蛋白(a);TSAT為轉鐵蛋白飽和度

注：Lp(a)為脂蛋白(a);SBP為收縮壓

注：Lp(a)為脂蛋白(a);Alb為白蛋白

2.3 新發心血管事件相關因素分析 以是否發生心血管事件為標準，將研究對象分為心血管事件組及無心血管事件組，通過t檢驗或χ2檢驗比較兩組間一般情況。結果顯示心血管事件組相比于無心血管事件組，Lp(a)水平顯著升高[14(7.10,26.40)mg/dL比 43.35(38.00,81.93)mg/dL,P<0.001],血紅蛋白水平更低[(99.58±19.64)g/L比(112.65±14.69)g/L，P=0.006]，紅細胞比容更低[(29.11±10.33)%比(34.23±5.36)%，P=0.006],中性粒細胞比例更高[(76.37±7.36)%比(67.19±10.9)%，P=0.005]，血清鐵蛋白水平更高[393.95(105.55,621.70)μg/L比122.40(50.4,267.60)μg/L,P=0.023]，血清鐵水平更低[(8.13±2.22) μmol/L比(12.27±5.79) μmol/L,P=0.026]，轉鐵蛋白飽和度更低[(20.85±7.41)% 比(28.11±14.15)%,P=0.037],透析充分性指標尿素下降率(URR)更低[(60.42±11.33)% 比(66.29±9.14)%，P=0.042]。心血管事件組既往有冠心病病史者比例更高(75%比 35.5%,P=0.012),鈣離子拮抗劑應用比例更低(25%比65.4%，P=0.010)。將上述差異有統計學意義的因素作為自變量，以是否發生心血管事件作為因變量，進行多因素logistic回歸分析。表1顯示Lp(a)、鐵蛋白、中心粒細胞升高及URR下降是MHD患者新發心血管事件的獨立危險因素。Lp(a)、鐵蛋白水平及中性粒細胞比例每增加1單位，患者發生心血管事件的風險將分別增加1.074、1.004及1.221倍，而透析充分性URR每升高1單位心血管事件發生風險下降0.854倍。

3 討論

Lp(a)作為心血管事件的殘余風險，近年來受到廣泛關注[4]。多項研究證實Lp(a)可以加速動脈粥樣硬化，促進缺血性心臟疾病進展，加速主動脈及心臟瓣膜鈣化[4,11-12]。2018年美國心臟協會(AHA/ACC)新版膽固醇管理指南中提出Lp(a)可增強其他危險因素對心血管疾病的促進作用[13-14]，提高臨床上對Lp(a)的重視程度尤為重要。慢性腎臟病患者心血管疾病的發生率高于一般人群，而心血管疾病也是MHD患者的最常見并發癥，直接影響患者的生活質量及預后[8,10]。有研究證明即使在早期腎功能不全階段，Lp(a)水平就可隨著腎小球濾過率的降低而增加[7]，亦有研究推測腎臟是Lp(a)分解代謝的主要場所[14-15]。血液透析患者Lp(a)水平及其相關影響因素尚缺乏研究討論，且Lp(a)是否會增加MHD患者心血管疾病的發生風險尚存在爭議[7,16-20]，且Lp(a)具有種族異質性[7]，其在亞洲人群的研究甚少。本研究目的旨在討論我國MHD患者Lp(a)升高的相關因素及其與心血管事件發生的關系。

既往研究發現Lp(a)水平高于30 mg/dL時可增加心血管疾病進展，促進動脈粥樣硬化進程，因而建議將Lp(a)正常界值定義為30 mg/dL[14，21]。本研究中MHD患者Lp(a)水平高于30 mg/dL者35例(29.4%)。Lp(a)升高組相對于Lp(a)正常組，前者的貧血指標即血紅蛋白、血清鐵及轉鐵蛋白飽和度水平更低。Spearman相關性分析顯示Lp(a)與血紅蛋白、血清鐵及轉鐵蛋白飽和度呈負相關，Lp(a)水平隨著血清鐵及轉鐵蛋白飽和度水平降低而升高。血紅蛋白水平越低，Lp(a)水平越高。當MHD患者血紅蛋白水平達標即110～120 g/L時，Lp(a)達到最低水平，而隨著血紅蛋白水平繼續升高至120 g/L以上時，Lp(a)呈現升高趨勢。Lp(a)升高組透析后平均收縮壓顯著高于Lp(a)正常組，透析后平均收縮壓與Lp(a)呈正相關。Lp(a)升高組的平均血漿白蛋白水平低于Lp(a)正常組，雖然上述差異無統計學意義，但相關性分析顯示，Lp(a)與白蛋白呈負相關性，即當血漿白蛋白下降時，Lp(a)水平逐漸升高。Vaziri ND等研究發現腎病綜合征患者Lp(a)水平升高，可能與低蛋白血癥導致肝臟合成蛋白質能力過度提高有關，與腎功能下降而導致的Lp(a)分解代謝水平下降無關[3,22]。

Lp(a)是包含載脂蛋白A的特殊糖蛋白，其與纖維酶原具有同源性，通過二硫鍵與載脂蛋白B100共價連接，其特征性結構使其成為一般人群的心血管疾病獨立危險因素，即使在應用他汀類藥物治療中低密度脂蛋白膽固醇水平達標等情況下，Lp(a)仍會呈現心血管疾病的殘余風險作用[23]。在無CKD人群中Lp(a)水平的增加與冠心病和主動脈瓣鈣化風險增加有關[24]，有研究證明MHD患者應用他汀類藥物并不能改善其心血管疾病預后，其中是否存在Lp(a)的殘余風險作用尚無定論[25]。1992年Cressman等[19]通過對129例血液透析患者觀察隨訪2年，發現Lp(a)是MHD患者心血管疾病發生的獨立危險因素。此后有部分研究支持該觀點[7,19,26]。而Kronenberg等[15]在440例MHD患者隨訪5年發現Lp(a)濃度增高不是冠心病獨立危險因素。Longenecker[18,20]對864名透析患者進行隊列隨訪，平均隨訪時間33.7個月，研究結果發現Lp(a)濃度增高不增加透析患者全因死亡風險。Gault等[16]研究提示Lp(a)不是血液透析或腹膜透析患者發生冠狀動脈疾病的危險因素。

表1 心血管事件多因素logistic回歸分析

本研究新發心血管事件共12例，其中11例發生于Lp(a)升高組，將發生心血管事件組與無心血管事件組比較發現，前者Lp(a)水平顯著高于后者，經logistic回歸分析顯示Lp(a)是MHD患者新發心血管事件的獨立危險因素。Lp(a)水平每增加1單位，患者發生心血管事件的風險將增加1.074倍。2020年Fu等[27]對221例腹膜透析患者鐵蛋白及C反應蛋白與全因死亡及心血管死亡風險的研究中發現，C反應蛋白升高的腹膜透析患者高鐵蛋白水平與心血管死亡風險升高有關。本研究結果鐵蛋白及中性粒細胞升高與MHD患者心血管事件風險增加相關。

本研究存在一定局限性。首先Lp(a)中包含的載脂蛋白A具有種族異質性及個體差異，可包含>40種亞型，其決定著Lp(a)顆粒的大小，另外80%的個體可能攜帶2種以上不同質量的載脂蛋白A亞型[14]，本研究未對Lp(a)的構型大小進行檢測分析，研究結果可能存在偏差。另外，本研究為橫斷面研究，結果顯示Lp(a)與其他因素以及心血管疾病的相關性，而不能體現因果關系，研究結果需要進一步研究論證。

綜上所述，維持性血液透析患者中脂蛋白(a)水平與血紅蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度及血漿白蛋白水平呈負相關，與透析后平均收縮壓水平呈正相關。脂蛋白(a)是維持性血液透析患者發生心血管事件的獨立危險因素。