68Ga-PSMA PET-CT與mpMRI顯像對前列腺癌淋巴結轉移的診斷價值比較

黃世明，岳建蘭，尹 亮，孫永鋒，林志春

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，PCa可通過根治性前列腺切除術、盆腔淋巴結切除術或放療治愈[1]。但PCa容易發生盆腔淋巴轉移，嚴重影響患者預后，所以術前準確的淋巴結分期對于患者的治療至關重要[2]。

近年來，多參數磁共振影像(multiparametric MRI，mpMRI)與正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(positron emission tomography /computed tomography，PET/CT)顯像結合了解剖與功能成像，越來越多地用于PCa的診斷及分期[3]。mpMRI包括擴散加權成像、T1/T2加權成像、動態對比增強磁共振成像等[4]，對PCa淋巴結轉移具有較好的診斷價值[5]。靶向前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)的PET/CT顯像也已被證明對PCa淋巴結轉移的術前分期具有較高的敏感性與特異性[6]。 PSMA是一種跨膜糖蛋白，在PCa細胞中高度表達，且隨著PCa的進展和轉移而增加，而用68Ga標記的PSMA顯像劑(68Ga-PSMA) 對PCa淋巴結轉移中的敏感性與特異性比其他顯像劑(如18F-FDG)高[7-9]。鑒于此，本研究將比較68Ga-PSMA PET/CT與mpMRI顯像在診斷PCa淋巴結轉移中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 兩名評價者分別檢索中文與英文的醫學數據庫，時間為數據庫建立至2020年9月。中文數據庫中(中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方知識數據平臺以及維普期刊)的檢索詞為：前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺良惡性病變、前列腺惡性疾病、淋巴結轉移、多參數MRI、多參數磁共振成像、前列腺特異性膜抗原、68Ga-PSMA、PET/CT。英文數據庫中(EMbase數據庫、Cochrane數據庫、Pubmed數據庫)的檢索詞為：Prostatic Neoplasm、Prostate cancer、prostate malignancy、PCa、lymph node、LN、multiparametric magnetic resonance imaging、Multiparametric MRI、mpMRI、prostate specific membrane antigen、PSMA、Positron emission tomography /computed tomography、PET/CT。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)文獻類型為mpMRI或68Ga-PSMA PET/CT顯像對PCa淋巴結轉移的診斷性試驗；(2)研究類型為前瞻性臨床隊列研究、回顧性臨床病例對照研究；(3)研究對象均為前列腺癌伴淋巴結轉移的患者，與種族、年齡、組織學類型無關；(4)診斷金標準以組織病理學或隨訪結果作為金標準；(5)文獻病例數，臨床診斷性研究最終納入的患者數不低于10例；(6)結局指標，可從文獻中獲取真陽性(truepositive, TP)、假陽性(falsepositive, FP)、真陰性(truenegative, TN)、假陰性(falsenegative, FN)等原始數據。排除標準：(1)數據錯誤、數據欠缺或不清晰，無法獲得準確的TP、FP、TN、FN等原始數據；(2)重復發表或非原始的臨床研究；(3)綜述、個例報道、評論、動物研究、會議摘要等。

1.3 質量評價 由2名評估者利用Whiting等[3]修訂的診斷性研究治療評估量表(quality assessment of studies of diagnostic accuracy studies，QUADA)，依據其中的14條目分別對最終符合條件并納入的臨床研究進行質量評價。

1.4 統計學處理 最終納入研究的數據通過使用軟件Meta-Disc進行統計分析，并通過χ2檢驗分析文獻的異質性：若I2>50%，則表明納入文獻的異質性較高，通過隨機效應模型進行數據合并；若I2≤50%，則表明異質性可接受，通過固定效應模型進行數據合并。分別基于患者病例數或淋巴轉移病灶數合并計算mpMRI、PET/CT顯像診斷PCa淋巴結轉移的敏感性(sensitivity，Sen)、特異性(specific，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、SROC曲線及Q*值。

2 結 果

2.1 文獻檢索及基本特征 通過上述系統的文獻檢索后，共初步搜索到787項研究(629篇關于PSMA PET/CT，158篇關于mpMRI)。 在排除重復項(n=128)之后，通過查看剩余文獻的標題、摘要，剔除非相關文獻373篇，其中包括83篇評論文章、38篇會議摘要、62例病例報告、49篇動物研究和3篇勘誤。最后閱讀全文，根據納入和排除標準共納入13篇文獻[10-22]。13項納入文獻的基本特征見表1。

2.2 文獻質量評估 納入的13篇文獻中，11篇[10-13, 15-20, 22]是回顧性臨床研究，2篇是前瞻性臨床研究[14, 21]，根據QUADAS量表對文獻分析：10條項目評估為“是”的1篇[22]，11條項目評估為“是”的4篇[11,13,16,17]，12條項目評估為“是”的3篇[14,19,21]，13條項目評估為“是”的5篇[12,15,18,20,23]。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 基于患者的分析結果 納入68Ga-PSMA PET/CT顯像對PCa伴淋巴結轉移的文獻8篇[10-16, 19]，共701名PCa伴淋巴結轉移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見表2。

表1 前列腺癌淋巴結轉移研究檢索納入文獻基本特征

表2 68Ga-PSMA PET-CT與 mpMRI顯像診斷前列腺癌淋巴結轉移的系統比較

納入mpMRI顯像對PCa伴淋巴結轉移的文獻7篇[10-14, 21, 22]，共503名PCa伴淋巴結轉移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見表2。

2.3.2 基于病灶的分析結果 納入68Ga-PSMA PET/CT顯像對PCa伴淋巴結轉移的文獻6篇[13-15, 17, 18, 20]，共4957個轉移性淋巴結，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見表2。

納入mpMRI顯像對PCa伴淋巴結轉移的文獻4篇[13, 14, 21, 22]，共1041個轉移性淋巴結，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見表2。

2.4 異質性檢驗 通過軟件對文獻進行分析，基于患者或淋巴結的分析結果中，68Ga-PSMA PET/CT及mpMRI對PCa伴淋巴結轉移的ROC圖均不呈“肩臂形”外觀，提示不存在明顯的閾值效應。對每項研究進行逐一排除后分析，合并SEN、SPE及DOR值無顯著變化，表明納入的文獻穩定性好。

3 討 論

PCa是目前男性最常見的惡性腫瘤之一，而淋巴結轉移可顯著影響PCa患者的預后，因此早期診斷淋巴結轉移對于PCa患者選擇個體化治療方法十分重要[23]。目前，淋巴結轉移的分期主要由CT或MRI根據淋巴結的影像形態進行分析，如淋巴結大小、形狀、強化特征和結外病變等，但并不能顯示微轉移，也不能區分惡性結節和大的良性增生性淋巴結[24]。因此，臨床越來越多地使用mpMRI用于分析PCa患者的分級、分期和臨床結果[25]。PET/CT顯像對PCa轉移也具有更好的診斷效果。PSMA是一種跨膜蛋白，在大多數PCa腫瘤及其轉移灶內均過表達，PSMA水平與疾病進展和轉移直接相關[26]。在Hirmas 等[27]的研究中，68Ga-PSMA PET/CT在檢測前列腺病變方面具有與MRI相似的準確性，但對淋巴結轉移的準確性更高(95.2%vs. 80%)。一項對PCa分期的隨機對照試驗結果顯示，68Ga-PSMA PET/CT顯像分期比CT掃描聯合骨掃描更準確。 在一項68GaPSMA PET/CT顯像對PCa患者分期的回顧性研究中，結果顯示91.7%的PCa患者為高攝取，且有12.1%的男性顯示有轉移性病灶，其中有107例患者出現淋巴結轉移，47.7%是盆腔淋巴結清掃術區之外發現的[28]。

本研究結果顯示，無論基于患者還是基于淋巴結，18Ga-PSMA PET/CT或mpMRI顯像方法的特異性均很高(均高于90%)，但敏感性欠佳(均低于65%)，而SROC曲線分析均顯示AUC大于0.90，表明診斷準確性高。但與18Ga-PSMA PET/CT顯像相比，mpMRI顯像對PCa淋巴結轉移的敏感性、特異性略高，該結果可能與某些轉移性中淋巴結PSMA表達的缺失有關。且PET/CT顯像的分辨率一般為4～5 mm，因此降低了18Ga-PSMA PET/CT顯像的敏感性，另外其他類型的腫瘤(例如腎細胞癌，肺癌)和血管瘤以及非惡性過程(例如Paget病)也可以表達PSMA。因此，68Ga-PSMA檢測PCa患者LN轉移的特異性低于mpMRI[29, 30]。

本研究也存在一定的不足：(1)不同診斷性研究之間的相同影像檢查項目，存在顯像參數設定的不同，同時存在對影像診斷分析標準的不同，會導致異質性的存在；(2)受中英文檢索詞的限制，最終納入的相關文獻有限；(3)本研究的文獻檢索語種僅限于中文、英文，而其他語種的相關文獻可能存在漏檢，存在語言相關的偏倚；(4)本研究僅比較了18Ga-PSMA PET/CT和mpMRI在檢測PCa的淋巴結轉移中的診斷價值，而沒有考慮腫瘤的分級。

綜上所述，68Ga-PSMA PET/CT與mpMRI顯像診斷PCa淋巴結轉移的診斷效能及特異性均很高，但敏感性欠佳；而與18Ga-PSMA PET/CT顯像相比，mpMRI顯像對PCa淋巴結轉移的敏感性、特異性略高。因此，mpMRI對于PCa淋巴轉移的診斷可能更具有臨床價值。