配對設(shè)計中缺乏差值標(biāo)準(zhǔn)差情況下的樣本量估計策略*

南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)系(510515) 邢 星 吳 瑩 陳平雁

【提 要】 目的 在臨床配對設(shè)計試驗中，利用定量指標(biāo)變化值(干預(yù)前后差值)進(jìn)行兩組比較時，其樣本量的準(zhǔn)確估計需要依據(jù)兩組變化值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。如果參數(shù)假設(shè)源于外部數(shù)據(jù)的話，通常會缺少變化值的標(biāo)準(zhǔn)差信息。本研究旨在探索配對設(shè)計中缺乏差值標(biāo)準(zhǔn)差情況下的樣本量估計策略。方法 兩組變化值的均數(shù)可直接從干預(yù)前均數(shù)與干預(yù)后均數(shù)相減得到。經(jīng)理論推導(dǎo)，假設(shè)兩組方差齊性，變化值的標(biāo)準(zhǔn)差可利用干預(yù)前后的相關(guān)系數(shù)與原數(shù)據(jù)共同標(biāo)準(zhǔn)差求得。結(jié)果 在配對設(shè)計中缺少變化值的標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，如何準(zhǔn)確估計樣本量實質(zhì)上是一個如何準(zhǔn)確估計干預(yù)前后測量值的相關(guān)系數(shù)的問題。如果相關(guān)系數(shù)高估，則導(dǎo)致檢驗效能偏低，即樣本量相對不足；如果相關(guān)系數(shù)低估，則導(dǎo)致檢驗效能升高，使得樣本量過大而造成浪費。結(jié)論 缺乏差值標(biāo)準(zhǔn)差的配對設(shè)計在進(jìn)行樣本量估計時應(yīng)借助相關(guān)程度來提高樣本量估計的有效性。

在配對設(shè)計臨床試驗中，定量指標(biāo)的干預(yù)前后變化值是常見的療效評價指標(biāo)。對于此類指標(biāo)兩組比較的樣本量估計，除了需要確定檢驗水準(zhǔn)和檢驗效能外，還需設(shè)置變化值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差參數(shù)。如果參數(shù)假設(shè)源于外部數(shù)據(jù)(如文獻(xiàn)報道)，通常會缺少變化值的標(biāo)準(zhǔn)差信息，難以準(zhǔn)確估計樣本量。本研究旨在探索在配對設(shè)計中缺乏差值標(biāo)準(zhǔn)差情況下的樣本量估計策略。

方 法

樣本量的估計原理通常基于檢驗統(tǒng)計量和H1假設(shè)進(jìn)行反推[1-4]。對于定量指標(biāo)，假設(shè)給定模型參數(shù)θ的函數(shù)f(θ)為效應(yīng)量指標(biāo)，T表示f(θ)的無偏估計統(tǒng)計量，測量值服從正態(tài)分布且滿足兩組方差齊性，則有

(1)

如采用雙側(cè)檢驗，給定檢驗水準(zhǔn)α及檢驗效能1-β。

在H0假設(shè)下f(θ)=0，α水平下針對H0的檢驗界值為

(2)

(3)

(4)

在兩組方差齊性假設(shè)下，令σ2為原數(shù)據(jù)的共同方差，則有[5]

(5)

其中，ρ為干預(yù)前與干預(yù)后測量值的總體相關(guān)系數(shù)。

結(jié) 果

臨床實際中，通常0<ρ<1。當(dāng)ρ=0.5時，σd=σ，此時用σ估計樣本量與理論估計的樣本量一樣；當(dāng)ρ<0.5時，σd>σ；此時用σ估計樣本量較理論估計的樣本量要大；當(dāng)ρ>0.5時，σd<σ；此時用σ估計樣本量較理論估計的樣本量要小。因此，在缺少變化值的標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，如何準(zhǔn)確估計樣本量實質(zhì)上是一個如何準(zhǔn)確估計干預(yù)前后測量值的相關(guān)系數(shù)的問題。如果相關(guān)系數(shù)高估，則導(dǎo)致檢驗效能偏低，即樣本量相對不足；如果相關(guān)系數(shù)低估，則導(dǎo)致檢驗效能升高，使得樣本量過大而造成浪費。

設(shè)定雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α為0.05，檢驗效能1-β為90%；兩組變化量之差值的總體均數(shù)μd從0.2到0.8，間隔0.1；兩組差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差σd相同，均為1.0，即效應(yīng)量μd/σd從0.2到0.8，間隔0.1。根據(jù)公式(4)和公式(5)，計算得到配對設(shè)計試驗中不同效應(yīng)量和相關(guān)系數(shù)所對應(yīng)的每組樣本量(表1)。例如，當(dāng)檢驗效能為0.9、真實的相關(guān)系數(shù)(總體相關(guān)系數(shù))為0.4、效應(yīng)量為0.5時，正確的樣本量為53。如果計算樣本量時效應(yīng)量按0.5估計，總體相關(guān)系數(shù)按0.5估計所求得的樣本量為44，比正確的樣本量低估9例；如果總體相關(guān)系數(shù)按0.3估計，則樣本量為61，比正確的樣本量高估8例。由表1可見，相關(guān)系數(shù)每高估或低估0.1，樣本量會相應(yīng)地低估或高估約10%以上。圖1描述了不同相關(guān)系數(shù)和效應(yīng)量所對應(yīng)的樣本量，可見隨著相關(guān)系數(shù)增大和/或效應(yīng)量的增大，樣本量呈減小趨勢。

表1 干預(yù)前后變量的相關(guān)系數(shù)和效應(yīng)量估計對每組樣本量估計的影響

圖1 干預(yù)前后變量的不同相關(guān)系數(shù)和效應(yīng)量估計的樣本量

討論與結(jié)論

本文所提出的策略也適用于定量指標(biāo)兩組配對設(shè)計的樣本量估計。雖然文中列舉了兩組樣本量均衡的情況，在兩組樣本量比例不同時，基于本研究對變化值標(biāo)準(zhǔn)差的估計策略帶入相應(yīng)樣本量估計公式即可。

對于定量指標(biāo)兩組比較的臨床試驗設(shè)計，在缺少變化值標(biāo)準(zhǔn)差信息的情況下，如果直接利用原始測量值的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行樣本量估計，則其結(jié)果將以干預(yù)前后相關(guān)系數(shù)0.5為界呈現(xiàn)檢驗效能不足或效能過高(即浪費樣本量)的問題。

在缺少變化值的標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，如何準(zhǔn)確估計樣本量實質(zhì)上是一個如何準(zhǔn)確估計干預(yù)前后測量值的相關(guān)系數(shù)的問題。在獲得總體標(biāo)準(zhǔn)差后，研究者可通過估計配對數(shù)據(jù)間的相關(guān)系數(shù)，計算較為準(zhǔn)確的樣本量估計值。如果相關(guān)系數(shù)高估，則導(dǎo)致檢驗效能偏低，即樣本量相對不足；如果相關(guān)系數(shù)低估，則導(dǎo)致檢驗效能升高，使得樣本量過大而造成浪費。