某婦幼保健院218例兒童藥品不良反應回顧性分析

黃薏霏 葉 菡 黃莉雪 張明艷

南寧市婦幼保健院，廣西南寧 530000

藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格的藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。在臨床工作中，由于兒童體內各器官和系統功能尚未發育成熟，藥物代謝速度較成人慢，腎排泄率較成人差，比成人更易發生ADR。為減少兒童ADR 的發生，保障兒童用藥安全，現對南寧市婦幼保健院（我院）2015—2019 年上報有效的218 例兒童ADR 反應進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院2015—2019 年上報國家ADR監測系統中年齡在16 周歲以下患者ADR 報告，共218 例，均遵循自愿呈報原則。采用回顧性研究的方法，將218 份ADR 報告患者性別、年齡等基本信息；給藥途徑、藥物品種等用藥信息；累及器官/系統及臨床表現等信息錄入Excel 工作表，進行統計分析。

2 結果

2.1 性別分布

218 例ADR 中，男性患兒為151 例（69.27%），女性患兒67 例（30.73%），男女比例為2.25 ∶1。

2.2 ADR涉及的年齡及給藥途徑

218 例兒童ADR 中，年齡及給藥途徑分布情況，見表1。

表1 發生ADR患兒的年齡及給藥途徑分布情況

2.3 ADR涉及的藥品種類

218 例兒童ADR 報告中，共涉及的藥品品種49 個，種類分布請況見表2；涉及藥品品種最多的藥品類別為抗感染藥，具體分布及藥品情況，見表3。

表2 ADR涉及的藥品種類分布情況

表3 引起ADR的抗感染藥種類分布及具體藥品

2.4 ADR累及的器官/系統及主要臨床表現

218 例兒童ADR 報告統計顯示，ADR 累及全身多個系統，皮膚及其附件系統是ADR 累及最多的系統，具體臨床表現見表4。

3 討論

3.1 ADR與年齡的關系

218 例兒童ADR 報告中，3 歲以下嬰幼兒占比最高，這與相關文獻[1]報道一致。這是由于該年齡段兒童免疫功能及器官功能發育不成熟有關[1]。0 ～1 歲患兒ADR 發生率較2 ～3 歲患兒更低，考慮由于1 歲兒童以內母乳喂養為主，母乳中的營養成分不僅能降低疾病發生率也可以有效降低嬰幼兒變態反應的發生風險[2]；另外，1 歲以內兒童生活環境較為簡單，疾病發生率低，用藥率也低[3]。相比之下，1 ～6 歲兒童各器官系統發育仍未完全，但隨著活動環境趨于復雜，發病率用藥率提高，ADR 隨之增加。而6 歲后兒童各器官系統發育較學齡前兒童更完善，ADR 發生率又隨之降低。

3.2 ADR與給藥途徑的關系

引發ADR 的給藥途徑多為注射給藥（95.42%），其中以靜脈滴注占比最高。《國家藥品不良反應監測年度報告（2019 年）》[4]統計結果顯示：2019 年全國藥品不良反應/事件報告中，注射給藥占62.8%，靜脈注射給藥占92.5%。上述統計結果與之相一致。相較于其他給藥方式，靜脈給藥優勢在于可以避免肝臟首過效應，使藥物直接入血；同時由于其上述特點靜脈給藥較其他給藥途徑更容易誘發ADR。因此，醫生應在充分評估患者病情后，在允許情況下，遵循“能口服、外用給藥就不靜脈給藥”的原則，以降低ADR 的發生。

3.3 ADR與藥品種類的關系

統計顯示，抗感染藥引起ADR 最多（66.51%），β-內酰胺類抗菌藥物占比最高（91.41%）。這是由于兒童呼吸系統疾病多見，β-內酰胺類抗生素安全性高，抗菌譜可覆蓋呼吸疾病常見的病原菌，常作為兒科臨床醫生初始經驗性選擇用藥。其引發ADR 的機制可能是由于：分子作為半抗原與血漿蛋白、多肽及多糖等大分子載體發生不可逆結合形成全抗原；高分子雜質或代謝產物（半抗原）進入機體與血漿蛋白也可結合形成抗原，引起抗原-抗體反應，引發一系列的變態反應[5]。因此，臨床醫生用藥前應在仔細詢問患兒是否有相關過敏史；嚴格掌握禁忌證和適應證，合理使用抗菌藥物，以減少ADR 發生。

引起ADR 數量居于第二位的為中成藥，主要為中成藥注射劑。傳統中醫理念及現代研究均認為清熱解毒類中成藥注射劑可用于治療兒科常見上呼吸道感染，手足口病等[6-8]，這促使臨床使用量的上升，ADR 隨之增加。其引發ADR 的機制主要認為與其中復雜的成分有關。研究表明[9-11]，導致熱毒寧注射液發生ADR 的物質是熱毒寧注射液中所含的綠原酸成分與人類血清蛋白結合后的產物；同時綠原酸異構體也有發生ADR 的報道；喜炎平注射液中含有多種蛋白質成分，進入血液后可成為半抗原與血漿蛋白結合為抗原-抗體復合物，激活補體并活化炎癥細胞，從而釋放出大量的組胺等炎癥介質；痰熱清注射液所含的黃芩苷對家兔具有致敏性；鵝去氧膽酸可導致腹瀉。此外，中成藥注射劑穩定性差及靜脈給藥的特點更易引起ADR。臨床使用過程中應當遵循中醫辨證論治的原則，嚴格掌握適應證、用法用量及用藥療程。

表 4 ADR所累及的器官/系統及臨床表現

3.4 ADR累及器官/系統及臨床表現

218 例ADR 報告中以皮膚及其附件損害最為常見（86.61%），主要表現為過敏性皮炎、皮膚潮紅、丘疹、紅斑疹等。這是因為兒童皮膚含有的免疫細胞對致敏原產生的效應比成人更敏感，同時，與該類損害較容易被發現有關。加強用藥監護對兒童患者尤為重要。

3.5 其他

3.5.1 輔料與ADR 輔料是制造藥品的必要組分，理想的輔料應為“非活性成分”或“惰性物質”，但目前研究證明某些輔料人體吸收后與藥物活性成分類似，同樣具有不良反應和毒性反應[12]。

亞硫酸鹽作為抗氧化劑可以提高制劑的穩定性，但也有引發多種不良反應的報道[12-14]包括嚴重的過敏性休克、哮喘、噴嚏、咽喉腫脹、蕁麻疹和偏頭痛等。12 例發生ADR 的小兒復方氨基酸類藥物中均含有亞硫酸鹽。國內外衛生機構曾相繼發布規定限制含亞硫酸鹽使用，以降低該類藥物引起過敏反應的風險[14-16]。

聚山梨酯80 是中成藥注射劑，非水溶性維生素類藥物常用的增溶劑。曾報道的過敏或類過敏反應，包括休克、呼吸困難等[17]。魚腥草注射液引發的嚴重不良反應已證實與輔料聚山梨酯80 有關[18-19]。此外，引發ADR 可能還與聚山梨酯80 使用量以及毒性雜質有關。因此，研究人員提出，通過提高產品的質量，研發新的輔料或藥物載體系統等方法降低相關制劑的使用風險[19]。

助溶劑丙二醇體內外實驗均證實可引起溶血[20]；用量過大可導致滲透壓增高；過度使用含有丙二醇的注射劑會致使丙二醇蓄積，出現急性中毒甚至死亡[21]。

綜上，制劑中的輔料也可能導致ADR，在聯合用藥時需要警惕。

3.5.2 聯合用藥與ADR 聯合用藥的初衷是為了取長補短，但研究資料顯示[22]，聯合用藥數量與ADR的發生幾率呈正比：2 ～5 種藥物聯用，ADR 發生率為4%；6 ～10 種藥物聯用，ADR 發生率為10%；1l ～15 種藥物聯用，ADR 發生率為28%；16 ～20種藥物聯用，不良反應發生率為54%。因此，在病情允許的情況下醫生應避免聯合用藥；需要聯合用藥應在充分了解藥物特性后方可聯合使用。

4 結語

對218 例兒童ADR 報告的綜合分析的主要結果與《2019 年國家藥品不良反應監測年度報告》[4]及其他文獻報道一致，提示：對于低齡兒童，臨床醫生慎重選擇靜脈給藥方式，合理使用抗菌藥物及中成藥注射劑，應關注患兒在應用這類藥品時皮膚等相關器官功能的變化。鼓勵醫務人員參與到ADR監測與上報工作中來，做到“可疑即報”，避免漏報，為兒童安全用藥提供依據。