術前FOLFOX6時辰化療同期調強放療在局部進展期直腸癌中的臨床觀察

鐘美霞 王曉亮 吳培信 馮梓賢

1.廣東省廉江市人民醫院腫瘤科，廣東廉江 524400；2.廣東省廉江市人民醫院普通外科，廣東廉江 524400

直腸癌是我國一種常見的惡性腫瘤，其發病率近年來呈上升趨勢[1]。在我國局部進展期直腸癌占非轉移性直腸癌的70%[2]，目前以5- 氟尿嘧啶為基礎的術前新輔助放化同期治療是治療局部進展期直腸癌的標準模式，其中術前FOLFOX6同期調強放療是常用方案[3]。然而，同期化放療的缺點是毒性反應重，如何減輕FOLFOX6 同期調強放療的毒性反應，增加患者依從性，使患者能更好地完成治療計劃是是放療同期化療急需解決的關鍵問題[4]。近年來，時辰化療作為結直腸癌綜合治療的一部分，已在應用于臨床，并以其高效低毒的作用得到應用[5]。本院通過開展FOLFOX6 時辰化療同期調強放療治療局部進展期直腸癌在減少不良反應等方面取得良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者均簽署知情同意書。本研究得到本院醫學倫理委員會的批準（NO.2016LL026）。選取2016 年10 月至2019 年8 月廉江市人民醫院收治的初治局部進展期直腸癌患者70 例為研究對象。所有患者均由病理確診為直腸癌。納入標準：①直腸癌的臨床分期均符合第7 版AJCC/UICC 分期標準中的局部進展期直腸癌標準。②KPS 評分均≥70 分。③治療前生化檢查、血常規和心電圖均基本正常。排除標準：①嚴重營養不良者。②有遠處轉移者。③心肝腎等重要器官嚴重功能障礙者。④患者在完成本次放化療后的6 ～12 周內沒有行全直腸系膜切除術。采用隨機數字表法把患者分為觀察組和對照組，每組各35 例。兩組一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

所有患者均行調強放療：采用放射治療計劃系統（瓦里安 Eclipse 8.6）勾畫危險器官和靶區。采用醫用直線加速器 6 MV-X 線行調強放療。95%計劃靶區達45 Gy，單次劑量為1.8 Gy，1 周5 次；95%計劃靶區1 同步加量至50 ～54 Gy，單次劑量為2 ～2.16 Gy。股骨頭和膀胱的劑量限定為V50 ＜3%和V40 ＜40%，小腸及結腸的劑量限定為V40 ＜5%，而最大劑量為＜50 Gy。對照組在放療第1、5 周進行化療。化療方案為FOLFOX6 方案：奧沙利鉑（海南錦瑞制藥，國藥準字H20143023）0.1 g/m2第1 天；亞葉酸鈣（重慶藥友制藥，國藥準字H20000584）0.2 mg/m2第1 天；5-氟尿嘧啶（天津金耀藥業，國藥準字H12020959）0.4 mg/m2，靜脈注射，第1 天，然后再給予2.4 g/m2持續靜滴46 h，第1 ～2 天。觀察組的化療方案及化療時間點與對照組相同，但觀察組采用正弦曲線式時辰化療給藥：化療藥物均采用法國 Aguettant 公司的多通道編程輸液泵泵入。先給予奧沙利鉑，給藥高峰控制是4：00 PM，給藥時間在3：00 PM—5：00 PM。接著給予亞葉酸鈣，最后給予5- 氟尿嘧啶，給藥時間持續48 h，5-氟尿嘧啶給藥方式如下：7：00 AM 至次日1：00 AM，以多通道編程輸液泵最小泵入速度恒速給藥；1：00 AM—4：00 AM，給藥速度速度逐漸升高至2.8 倍的最小泵入速度；4：00 AM —7：00 AM，藥速度由2.8 倍最小泵入速度逐漸降至最小泵入速度；1：00 AM—7：00 AM 的5- 氟尿嘧啶劑量為1 天總劑量的40.0%[6]。

1.3 觀察指標及評價標準

統計放化療結束時的腫瘤分期情況和放化療期間的不良反應。采用Karnofsk（KPS）評分評估兩組患者放化療前和放化療結束后第6 周后的生活質量。腫瘤分期參考UICC/AJCC 分期標準第7 版。生活質量評價標準：①KPS 評分比放化療前增加超過10 分為生活質量提高；②KPS 評分比放化療前增加或者減少0 ～10 分為生活質量穩定；③KPS 評分比放化療前降低＞10 分為生活質量降低[7]。不良反應的判定標準參考美國國立癌癥研究所通用毒性標準NCI-CTC 3.0 版，等級采用用0～Ⅳ級表示，等級越高反應越重[8]。隨訪時間為放化療結束后第8 周。

1.4 統計學處理

應用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料以[n（%）] 表示，采用Pearson χ2檢驗、Yates χ2檢驗、確切概率法或秩和檢驗（Wilcoxon兩樣本比較法）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者放化療后的腫瘤分期情況比較

兩組放化療后的腫瘤分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者放化療后的腫瘤分期情況比較[n（%）]

表3 兩組患者術前放化療不良反應比較 [ n（%）]

2.2 兩組患者術前放化療的不良反應比較

研究過程中沒有死亡病例、Ⅵ度不良反應和超敏反應。與對照組相比，觀察組的Ⅲ度神經毒性、總神經毒性、Ⅰ～Ⅱ度消化道反應、總消化道反應、Ⅰ～Ⅱ度貧血和總貧血的發生率均明顯低（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者術前放化療對生活質量的影響比較

術前放化療對觀察組生活質量的影響明顯輕于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術前放化療對生活質量的影響比較[ n（%）]

3 討論

無論哪種標準，兩組患者出現降期的構成比均超過50%，而出現升期的構成比均不超過6%，提示大部分局部進展期直腸癌患者經術前同期放化療后可獲益，這為提高患者獲得手術成功率、根治切除率、保肛率，使原來不能切除病灶轉變成可切除等創造條件[9]。時辰化療能有效提高中國結直腸癌患者的近期治療效果[5]，例如湖南中醫藥大學第一附屬醫院采用時辰化療治療中晚期大腸癌可顯著提高總有效率[10]，但本研究得出的結論是兩組放化療后的腫瘤分期差異無統計學意義，這可能與本研究時辰化療時間短，時辰化療的優勢還沒有發揮出來有關。

與對照組相比，觀察組的Ⅲ度神經毒性、總神經毒性、Ⅰ～Ⅱ度消化道反應、總消化道反應、Ⅰ～Ⅱ度貧血和總貧血的發生率均明顯低，提示FOLFOX6 時辰化療可明顯降低FOLFOX6 同期調強放療患者的不良反應，分析原因可能如下：①還原型谷胱甘肽是一種生理性抗氧化劑，其參與體內細胞解毒過程，具有使細胞免于氧化損傷和逆轉鉑類藥物細胞毒性的作用。還原型谷胱甘肽分泌有晝夜節律變化性，分泌量在不同時間有1 ～5 倍的差異，分泌高峰期常是4：00 PM，因此下午給予奧沙利鉑可以顯著降低奧沙利鉑的毒性反應。觀察組的給藥時間剛好在3：00 PM—5：00 PM，給藥高峰控制又在4：00 PM，因此可顯著減輕奧沙利鉑的不良反應[11]。②奧沙利鉑的不良反應還與血漿中游離鉑濃度關系密切，而血漿蛋白結合率最高的時間點也是4：00 PM，即是在4：00 PM 時血中游離型鉑濃度最低，不良反應也最輕，而觀察組的給藥時機剛好與血漿蛋白的生物節律變化相對應，因此也可降低奧沙利鉑的不良反應[12]。③二氫嘧啶脫氫酶是5-氟尿嘧啶代謝的限速酶，其與5-氟尿嘧啶的不良反應關系密切。二氫嘧啶脫氫酶的活性也具有晝夜節律性，其活性最強的時間點在10：00 PM 至次日7：00 AM，因此在5- 氟尿嘧啶在10：00 PM 至次日7：00 AM 給藥可有效降低不良反應的發生率，而觀察組的5- 氟尿嘧啶給藥濃度與二氫嘧啶脫氫酶的活性變化相對應，從而增加患者的耐受性進而有效降低5- 氟尿嘧啶的不良反應[13]。④FOLFOX6 時辰化療是按生物節律性而給藥，從而使化療藥物對淋巴系統的非選擇性殺傷能力明顯降低，進而改善局部進展期直腸癌患者的細胞免疫功能，也有利于降低不良反應的發生率使[15]。術前放化療對觀察組生活質量的影響明顯輕于對照組，分析原因可能如下，FOLFOX6 時辰化療在保持標準劑量化療效果的同時，可減少化療藥物毒性，進而減輕放化療對局部進展期直腸癌患者生活質量的影響[5]。

綜上所述，采用術前FOLFOX6 時辰化療同期調強放療治療局部進展期直腸癌患者可減輕放化療不良反應和對患者生活質量的影響，同時可改善細胞免疫功能。