紫杉醇脂質體聯合卡培他濱方案治療局部進展期胃癌的療效及循環腫瘤細胞對療效的預測價值

蘇靜，張冬，張曉彤

三門峽市中心醫院腫瘤內科，河南 三門峽 472000

胃癌是起源于胃腸黏膜上皮的消化道惡性腫瘤，具有較高的發病率及病死率，多發于中老年人，男性發病率顯著高于女性，中國胃癌發病率居惡性腫瘤首位，病死率高達47.8%，且近年來發病呈年輕化趨勢，嚴重威脅患者身心健康[1]。早期胃癌缺乏典型的臨床表現，多數患者就診時已為進展期胃癌，耽誤最佳手術治療時機，系統化療是其理想的治療手段[2]。紫杉醇類藥物和卡培他濱是廣泛應用于胃癌治療的臨床藥物，紫杉醇脂質體作為紫杉醇衍生物，是一種廣譜抗癌藥物，治療晚期胃癌具有突出療效。研究顯示，紫杉醇脂質體治療胃癌療效較好，過敏反應及不良反應較少，耐受性好[3]。卡培他濱是新一代靶向口服抗腫瘤藥物，能夠模擬氟尿嘧啶持續靜脈滴注。文獻表明，紫杉醇脂質體聯合卡培他濱方案治療晚期或進展期胃癌療效肯定[4]。循環腫瘤細胞（circulating tu-mor cell，CTC）是由惡性腫瘤原發部位脫落并經過血管或淋巴系統進行血液循環的細胞，能夠反映腫瘤負荷，且可替代組織樣本進行病理診斷、預后判斷等[5]。多項關于乳腺癌、肺癌等實體瘤的臨床研究表明，CTC能夠評估化療療效、復發風險及預后情況[6-8]。基于上述基本理論及既往文獻報道，本研究分析80例進展期胃癌患者，旨在探討紫杉醇脂質體聯合卡培他濱方案治療進展期胃癌的臨床療效及CTC評估療效的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年1月三門峽市中心醫院收治的進展期胃癌患者的病歷資料。納入標準：經胃鏡或病理診斷證實為進展期胃癌；CT、MRI等影像學檢查提示存在局部或遠處轉移；不具備手術指征；初次采用紫杉醇脂質體聯合卡培他濱化療方案，且接受至少3個周期化療；既往未接受系統性化療或接受化療后至少1年出現疾病進展；生化指標、血常規等符合化療標準；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；生存期≥3個月；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[9]≥60分；病歷資料完整。排除標準：存在化療禁忌證；嚴重感染；合并其他部位惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期婦女；心、肝、腎等重要器官功能障礙或功能不全；無法完成隨訪。根據納入、排除標準，共納入80例進展期胃癌患者，男性55例，女性25例；年齡22～68歲，平均（52.19±8.92）歲；腫瘤分型：腺癌62例，鱗狀細胞癌12例，腺鱗癌6例；TNM分期：ⅢB期58例，Ⅳ期22例；腫瘤部位：胃中部45例，胃下部35例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者進行化療前12 h，予以地塞米松靜脈滴注5 mg；給藥前0.5 h，肌內注射苯海拉明20 mg，靜脈滴注西咪替丁300 mg?；煼桨福旱?天，予以紫杉醇脂質體靜脈滴注，160 mg/m2，靜脈滴注3 h；第1～14天，予以卡培他濱口服，1000 mg/m2。21天為1個周期，所有患者均接受至少3個周期治療。

1.2.2 CTC檢測方法 所有患者均于清晨空腹采集肘靜脈血3～5 ml，通過離心、混合、顯色等步驟封片，采用免疫磁珠陰性分離和免疫細胞化學染色法檢測外周血中的CTC。陽性標準：①形態學標準，細胞呈長柱形、圓形或橢圓形，長徑超過10 μm，通過光鏡可見完整細胞核和細胞形態。②光鏡標準，光鏡下可見完整細胞膜，染色陽性，細胞質呈褐色或藍黑色，細胞長徑超過10 μm，核質比異常。由2名工作人員共同于光鏡下觀察細胞顯色情況，若意見不統一，則由第3個人協同判定。

1.2.3 腫瘤標志物檢測方法 所有患者行靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心10 min后收集血清，置于-20℃低溫保存，采用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、腫瘤相關物質（tumor associated material，TAM）水平。

1.2.4 療效評價標準 依據實體瘤療效評價標準[10]進行療效評價：完全緩解（CR），臨床癥狀基本消失，病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR），臨床癥狀部分緩解，病灶縮小超過30%；疾病穩定（SD），病情穩定，病灶無顯著變化；疾病進展（PD），臨床癥狀無明顯改善或加重，病灶增大超過20%或出現新病灶?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.2.5 研究方法 化療3個周期，所有患者進行胃鏡、CT或MRI、腫瘤標志物等檢查，進行全面的療效評估；進行血尿常規、肝腎功能、凝血功能等常規檢查。依據美國國家癌癥研究所制定的不良反應評價標準4.0版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，NCI CTCAE 4.0）[11]將不良反應分為1～5級，其中1～2級為輕度，3～4級為重度，5級為死亡，統計不良反應發生情況。

依據化療前CTC檢測結果將胃癌患者分為陽性組和陰性組，比較兩組患者化療前后CEA、TAM水平及無進展生存時間（progression-free survival，PFS）、總生存時間（overall survival，OS）。

1.3 隨訪

所有患者均進行為期5年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，每個月進行1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，分析患者生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較生存情況；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

80例胃癌患者經紫杉醇脂質體聯合卡培他濱化療后，均獲得療效評價，其中CR 11例，PR 32例，SD 26例，PD 11例，總有效率為53.75%（43/80），疾病控制率為86.25%（69/80）。

2.2 不良反應發生情況

紫杉醇脂質體聯合卡培他濱的常見藥物不良反應為白細胞減少、血小板降低、貧血、肝腎功能不全及手足綜合征等。80例胃癌患者化療后，白細胞減少發生率最高，其次是血小板降低；其中白細胞減少發生率為30.00%，1～2級占25.00%，3～4級占5.00%；血小板降低發生率為27.50%，1～2級占20.00%，3～4級占7.50%；貧血、肝腎功能不全、手足綜合征發生率分別為15.00%、5.00%、15.00%。（表1）

表1 紫杉醇脂質體聯合卡培他濱治療胃癌的不良反應發生情況[n（%）]

2.3 CTC陽性組和陰性組腫瘤標志物水平的比較

經CTC檢測，80例胃癌患者分為陽性組45例（56.25%）及陰性組35例（43.75%）?；熐凹盎熀?，陽性組患者CEA、TAM水平均高于陰性組（P＜0.05），且兩組患者化療后CEA、TAM水平均較化療前下降（P＜0.05）。（表2）

表2 化療前后CTC陽性組和陰性組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 化療前后CTC陽性組和陰性組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

CEA（ng/ml）化療前38.52±4.21 32.61±3.94 6.404 0.000化療后25.69±4.06*20.15±4.22*5.951 0.000 TAM（U/ml）化療前130.26±15.42 121.05±16.37 2.580 0.012化療后114.67±13.97*105.23±14.88*2.914 0.005組別陽性組（n=45）陰性組（n=35）t值P值

2.4 CTC陽性組和陰性組生存情況的比較

截至隨訪終點，CTC陽性組患者中位PFS為18個月，中位OS為20個月；CTC陰性組患者中位PFS為24個月，中位OS為26個月；CTC陽性組患者中位PFS、中位OS均短于陰性組，差異均有統計學意義（χ2=4.767、5.468，P＜0.05）。CTC陽性組患者5年生存率為24.44%（11/45），CTC陰性組患者5年生存率為40.00%（14/35）。（圖1、圖2）

圖1 CTC陽性組（n=45）與陰性組（n=35）患者的PFS曲線

圖2 CTC陽性組（n=45）與陰性組（n=35）患者的OS曲線

3 討論

胃癌是全球第四位常見惡性腫瘤，胃癌相關死因居第二位[12]。早期胃癌無典型癥狀，當出現明顯臨床表現時已處于進展期或晚期。研究表明，約60%的胃癌患者確診時已是局部晚期或已發生遠處轉移，失去手術切除機會，生存率較低[13]，因此針對進展期或晚期胃癌的化療仍是臨床研究的重難點。由于進展期胃癌患者經過多重化療后對常規化療方案易產生一定耐藥性，故而臨床尚無較為有效的標準化療方案。

紫杉醇是一種紫杉醇類化合物，主要通過在腫瘤細胞分裂時與細胞微蛋白結合而促進微管穩定及聚合，阻斷細胞分裂，發揮抑制腫瘤增殖生長的作用[14]。紫杉醇是一種廣譜抗腫瘤藥物，可應用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤。由于其獨特的抗腫瘤作用機制，使其不會與多種藥物產生交叉耐藥性，療效已得到諸多研究證實[15-17]，成為近年來倍受關注的抗腫瘤藥物之一。文獻指出，紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率為17.5%～24.0%，且無論患者是否接受過化療或者化療失敗，其均能顯示良好的活性。卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，在腫瘤細胞內最終轉化為5-氟尿嘧啶，其以口服形式進入機體能夠被胃腸道吸收，并經過肝臟轉化為脫氧氟胞苷，而后經酶作用激活成為具有細胞毒作用的5-氟尿嘧啶[18]。由于腫瘤組織中5-氟尿嘧啶濃度較高，全身5-氟尿嘧啶濃度較低，因此卡培他濱對于腫瘤組織具有高度的靶向選擇性，不僅能夠提高抗腫瘤效果，還可減少不良反應。臨床表明，單藥卡培他濱口服治療胃癌的療效為24%～28%，且聯合其他抗腫瘤藥物治療晚期胃癌能夠顯著提高療效，而體外研究證實，紫杉醇藥物聯合卡培他濱在抗腫瘤方面具有較好的協同作用[19]。

基于上述藥物的藥理作用及既往文獻報道，本研究回顧性分析80例采用紫杉醇脂質體聯合卡培他濱治療的晚期胃癌患者，結果顯示，80例患者均獲得療效評價，總有效率為53.75%，疾病控制率為86.25%。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案是傳統臨床治療晚期進展期胃癌的首選方案，研究證實，DCF方案在歐洲臨床試驗研究中的有效率為30%～40%，但三藥聯合導致不良反應較大，患者不耐受，限制其臨床應用。由此可見，相較于傳統DCF方案，紫杉醇脂質體聯合卡培他濱治療晚期胃癌的療效更加顯著。CEA是一種胚胎性致癌抗原，如今已廣泛應用于消化道腫瘤的篩查，而TAM是新型廣譜腫瘤標志物，在健康人機體中水平極低，在胃癌等腫瘤患者血清中明顯升高，可作為腫瘤發生、發展的重要標志物。本研究中胃癌患者經化療后，CEA、TAM水平均較化療前下降，提示了紫杉醇脂質體聯合卡培他濱化療方案的有效性，能夠降低腫瘤標志物水平。不良反應方面，本研究中主要不良反應為白細胞減少、血小板降低、貧血、肝腎功能不全及手足綜合征等，其中白細胞減少發生率為30.00%，1～2級占25.00%，3～4級占5.00%，血小板降低發生率為27.50%，1～2級占20.00%，3～4級占7.50%，說明化療方案的不良反應大多較輕微，患者可耐受。Lu等[20]報道指出，予以紫杉醇脂質體聯合卡培他濱方案治療的試驗組患者3～4級白細胞減少不良反應發生率為17.6%，略高于本研究結果，認為可能與樣本量、統計學分析偏倚等因素相關。紫杉醇脂質體聯合卡培他濱方案中兩種藥物的作用靶點相互協同，且不良反應無增加，因此具有較好的療效及安全性。

既往研究表明，CTC是腫瘤遠處轉移發生的前提和轉移灶形成的重要條件，能夠作為評估乳腺癌、前列腺癌等實體瘤患者PFS、OS、療效及復發風險預測的重要指標[21]。本研究結果顯示，CTC與胃癌患者病情、化療療效及預后均密切相關，化療前，陽性組患者CEA、TAM水平均明顯高于陰性組，提示CTC陽性患者腫瘤標志物水平更高，而化療后兩組患者CEA、TAM水平均下降，且陽性組患者CEA、TAM水平均高于陰性組，說明CTC可對療效起到預測作用，與國外相關研究結果基本相符。比較兩組生存情況可知，CTC陽性組中位PFS、中位OS均短于陰性組，且5年生存率低于陰性組，說明CTC與患者預后相關，進一步證實了CTC對胃癌化療療效及患者預后的預估作用，認為可能原因為CTC能夠預測腫瘤細胞的遠處轉移，從而對抗腫瘤效果進行評估。既往國外相關動物模型研究指出，CTC數量與新發轉移病灶相關，CTC數量越多，患者面臨遠處轉移負荷越重，預估發生轉移的病灶數量也越多[22]，因此認為CTC數量與預后密切相關。

綜上所述，紫杉醇脂質體聯合卡培他濱治療進展期胃癌療效肯定，安全性較高，患者耐受性較好。CTC能夠提示患者化療療效及預后情況，但本研究仍存在不足，樣本量較少，且為回顧性分析，因此結論尚需要進一步論證。