阿帕替尼治療進展期胃癌對患者血清正常上皮細胞特異性-1及免疫功能的影響

趙建紅，李鴻彬，程相超

河南省直第三人民醫(yī)院1消化內(nèi)科，2消化病診療中心，鄭州 450000

胃癌屬于常見消化道腫瘤，早期多因無特殊臨床癥狀而導致錯失最佳治療時機，被確診時多已處于進展期甚至晚期，嚴重影響了患者的治療效果及預后。進展期胃癌患者因腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和患者身體原因一線治療主要采用化療藥物，但部分患者由于治療出現(xiàn)嚴重不良反應及對化療藥物較低的敏感性而治療效果較差[1]。因此，探尋化療耐藥后的治療方法已成為臨床腫瘤治療研究的重要方向。靶向治療的出現(xiàn)為化療耐藥的腫瘤患者帶來了新的治療方式，相關研究提示，多種腫瘤應用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑取得了滿意的效果[2-3]。阿帕替尼、吉非替尼等作為重要的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑已逐漸在臨床使用，但關于阿帕替尼治療進展期胃癌的療效研究資料較少。故而，本研究探討阿帕替尼治療進展期胃癌的臨床療效及對患者血清正常上皮細胞特異性-1（normal epithelial cell specificity-1，NES1）表達及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月在河南省直第三人民醫(yī)院治療的進展期胃癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)病理學檢查確診為胃癌；②經(jīng)一線治療后失??；③具有可客觀測量的病灶；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分；⑤前1個月內(nèi)未進行放化療；⑥臨床資料保存完整。排除標準：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②有心、肝、腎等其他臟器疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等。根據(jù)納入、排除標準，共納入118例進展期胃癌患者，按治療方案不同分為觀察組（n=68）和對照組（n=50），兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均給予抑酸、保肝、保腎及止吐的基礎治療。對照組給予替吉奧治療（體表面積＜1.25 m2，早晚每次各40 mg；體表面積1.25～1.50 m2，每次早上40 mg，晚上60 mg；體表面積＞1.50 m2，早晚每次各60 mg），于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天，至少接受2個周期的治療并進行療效評價。觀察組給予阿帕替尼+替吉奧治療：替吉奧給藥方法同對照組，阿帕替尼每日口服1次，每次500 mg，21天為1個周期，至少接受2個周期的治療并進行療效評價。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者療效及總生存時間。所有患者抽血前均應禁食8 h以上，于入院24 h內(nèi)及治療后2個周期晨起空腹肘靜脈抽血3 ml，置于EDTA抗凝真空采血管中，靜置30 min后，3000 r/min離心10 min，分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存于-80℃的冰箱中24 h內(nèi)進行檢測。采用酶聯(lián)免疫法檢測血清NES1，酶標儀（購自美國BD公司）檢測450 nm波長讀數(shù)；采用流式細胞儀（購自美國貝克曼公司）檢測治療前后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例。

1.4 療效評價[4]

完全緩解（CR）為病灶消失，且維持≥4周；部分緩解（PR）為病灶較治療前縮小≥50%，且維持≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶較治療前縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展（PD）為病灶較治療前增大≥25%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

觀察組患者療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.267，P=0.023），觀察 組 患者 DCR 為79.41%（54/68）。（表2）

表2 兩組患者的療效[n（%）]*

2.2 治療前后免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CD4+T淋巴細胞比例明顯高于對照組，CD8+T淋巴細胞比例明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 治療前后血清NES 1水平的比較

治療前，兩組患者血清NES1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清NES1水平均升高（P＜0.05），且觀察組血清NES1水平明顯高于對照組（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清NES 1水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清NES 1水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

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2.4 生存情況的比較

觀察組患者中位生存時間為9個月（95%CI：8.64～9.36），明顯長于對照組的 5個月（95%CI：4.51～5.49），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=27.291，P＜0.01）（圖1）。Ⅲ期和Ⅳ期觀察組患者中位生存時間分別為 10個月（95%CI：9.10～11.43）和 8個月（95%CI：7.67～9.88），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=4.022，P＞0.05）。

圖1 觀察組（n=68）與對照組（n=50）胃癌患者的生存曲線

3 討論

中國胃癌發(fā)生率盡管低于韓國和日本，但由于人口較多，患病總?cè)藬?shù)居亞洲第一，每年新確診胃癌患者可達67.9萬并具有較高病死率，2015年相關數(shù)據(jù)提示中國約49.8萬人因胃癌死亡[5-7]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)已處于多發(fā)轉(zhuǎn)移的進展期或晚期胃癌患者，單純的手術治療已無法取得顯著效果而需要長期的化療維持，但臨床實踐證實長期化療后患者后期極易出現(xiàn)化療耐藥而降低治療效果，而且化療的藥物毒性較強，對機體的損傷也較大[8-10]。

基礎研究證實，血管生成是胃癌轉(zhuǎn)移、浸潤的重要因素，而血管內(nèi)皮生長因子及酪氨酸激酶受體是使胃癌細胞轉(zhuǎn)移、浸潤能力最強和特異度最高的因子[11-12]。阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子結合其受體的信號轉(zhuǎn)導而抑制腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞異常增殖，抗腫瘤效果良好并已在肺癌及卵巢的臨床治療中取得療效[12-14]。本研究結果顯示觀察組患者療效優(yōu)于對照組，DCR可達79.41%。上述結果提示阿帕替尼較替吉奧具有更好的療效。阿帕替尼是屬于典型的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，能夠通過抑制表皮生長因子受體-酪氨酸激酶阻礙腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成等，促進腫瘤細胞凋亡，與化療聯(lián)合應用后發(fā)揮協(xié)同作用，更有助于促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖、發(fā)展，提高治療效果。

NES1是新型抑癌基因，對防治胃癌具有指導性意義。本研究結果提示，治療后觀察組患者血清NES1水平明顯高于對照組。免疫系統(tǒng)受多種因子調(diào)控，免疫應答或激活免疫耐受均可能損傷機體組織。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者CD4+T淋巴細胞比例明顯高于對照組，CD8+T淋巴細胞比例明顯低于對照組。上述結果提示阿帕替尼治療進展期胃癌具有改善免疫功能提升血清NES1水平的作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，機體處于免疫抑制狀態(tài)時部分腫瘤細胞可能逃出免疫清除而出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象，加速了進展期胃癌患者的病情，靶向治療作用于細胞分子水平并針對性地選擇致癌位點使腫瘤細胞出現(xiàn)特異性死亡，對腫瘤組織周圍細胞幾乎不產(chǎn)生任何影響，屬于進展期胃癌的有效手段；另外，阿帕替尼聯(lián)合基礎化療可將產(chǎn)生耐藥的靶向藥物細胞亞群較徹底清除，改善機體免疫功能并提高抑癌基因NES1水平[15]。

生存分析研究結果提示，觀察組患者中位生存時間明顯長于對照組。該結果提示替吉奧聯(lián)合阿帕替尼更有助于延長患者的總生存時間。阿帕替尼屬于高效血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，口服經(jīng)腸道吸收后可高度聚集于腫瘤血管內(nèi)皮，選擇性競爭結合細胞內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）ATP結合位點，阻斷下游信號而抑制腫瘤新血管生成，還能夠減小腫瘤血管的直徑，改善血管曲折度和通透性，改善患者的遠期預后。

綜上所述，阿帕替尼治療進展期胃癌有較好的臨床療效，改善免疫功能，升高血清NES1水平。這為臨床進展期胃癌的治療提供了數(shù)據(jù)參考和新的思路，具有一定的臨床意義，但本研究未分析替吉奧聯(lián)合阿帕替尼安全性的不足，還有待進一步分析探討。先前的臨床研究提示阿帕替尼單藥治療的主要不良反應包括高血壓、納差、皮疹或蛋白尿等，經(jīng)過對癥治療均可逆轉(zhuǎn)，安全性總體可控[16-18]，但關于聯(lián)合化療的不良反應還有待進一步研究分析。