《傷寒雜病論》中含人參的方劑分析

孫秀麗，劉 潔，周慶瑩

（長春中醫藥大學醫藥信息學院1，基礎醫學院金匱教研室2，吉林 長春 130117）

人參是東亞和北美廣泛使用的最有價值的藥用植物之一，其成分通過體外、體內和臨床模型的不同機制和途徑表現出多種藥理活性[1]，對多種疾病具有治療作用[2]。本文從929 部中醫藥古籍中搜集到了近7 萬條含人參的方劑，這些方劑最早始于漢代，且漢代人參方劑均出自張仲景著《傷寒雜病論》。近年來，基于古籍的中藥配伍的研究引起了人們的廣泛重視，研究者從各方面對方劑配伍的組方原理、科學實質和內涵進行探索[3]。鑒于漢代在人參應用中的先驅地位，以及張仲景著《傷寒雜病論》在我國中醫藥傳承中的重要地位，本文采用R 語言、Cytoscape 及DpClus 等數據挖掘技術挖掘人參在《傷寒雜病論》中的使用以及相關方劑中的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇《中華醫典》（第五版）中漢代的中醫古籍，以“人參、山參”等不同人參名稱為關鍵字，對古籍文獻進行檢索，初步得到含人參的方劑，再由臨床醫師對每一條方劑進行篩查，得到本文研究的最終數據。納入的方劑要有明確的處方組成、劑量、臨床適應癥。主方與附方中，若主方中含有人參（包括以上用于檢索的其他名稱），則按主方納入，否則不納入。最終得到方劑62 首，其中《金匱要略方論》29 首，《傷寒論》33 首。不同的中藥別名按照《中國藥典》（2015 版）和《中藥大詞典》進行統一。將方名、組成藥味及含量均相同的方劑視作重復方劑，去重后得方劑53 首。

1.2 方法

1.2.1 方劑藥味數分布 為了了解所有方劑所含藥味數量分布特征，以及《金匱要略方論》組和《傷寒論》組方劑所含藥味數量的異同，使用R 語言[4]中的summary 命令計算方劑的藥味數分布及分布特征數，包括最大值、最小值、上四分位數、下四分位數等。

1.2.2 頻數分析 頻數也稱“次數”，是對總數據按某種標準進行分組，統計出各個組內含個體的個數。而頻率則是每個小組的頻數與數據總數的比值。利用R 語言中的itemFrequency 命令計算方劑中所有藥物的出現頻率；利用R 中的關聯規則分析軟件程序包arules[5]進行藥物組合的頻次分析。

1.2.3 關聯規則分析 關聯規則分析的目的是從大量的數據中挖掘出有價值的描述數據項之間的相關聯系的知識。本文利用R 語言中的arules 程序包中的apriori 算法進行關聯規則分析，得出的關聯規則是形如X=＞Y 的關系，X 和Y 均由中藥組成。一條關聯規則涉及三個參數：①支持度：指規則兩端組成的藥對/藥組的出現頻率，通過關聯規則的支持度可以完成藥對/藥組的頻次分析；②置信度：指同一方劑中出現X 的前提下，又出現Y 的概率，置信度為1意味著方劑中若出現X，則必會出現Y；③提升度：一般在數據挖掘中當提升度大于3 時，才承認挖掘出的關聯規則是有價值的。

1.2.4 互聯網絡構建 在藥物-藥物關聯網絡中，以所有藥物為節點，如果兩種藥物同時出現在一個方劑中，則由一條無向邊將兩個藥物節點相關聯。在藥物-方劑關聯網絡中，以藥物和方劑為節點，在方劑與所含藥物之間建立無向邊。最終構建的互聯網絡由Cytoscape 軟件[6]進行可視化展示。

1.2.5 圖聚類分析 為了有效地識別出藥物－藥物互聯網絡中緊密連接的節點群，即識別出藥物密切重合的方劑組，使用DpClus 軟件[7]對藥物-藥物關聯網絡進行圖聚類分析。DPClus 基于圖的邊緣和密度相結合提取稠密子圖，參數分別為：dmin=0.7，cpmin=0.7，minimum cluster size=10。

2 結果

2.1 方劑概況 53 首方劑中含藥物最多23 味，最少3 味，大部分集中在7 味及以下，《金匱要略方論》組總體上方劑含藥味更多，分布更分散（3～23 味），《傷寒論》組方劑含藥味數較少，且分布相對集中（4～12味）。所有方劑均為內服方劑，功能主治涉及內科、婦科和產科等各科病癥，見表1。

表1 方劑劑型與功能主治（n）

2.2 用藥規律

2.2.1 單味藥頻次分析 所有方劑共涉藥81 種，除人參外，出現頻率超過25.00%的藥物有大棗（46.43%）、生姜（41.07%）、半夏（39.29%）、干姜（39.29%）、炙甘草（33.93%）、桂枝（33.93%）、黃芩（32.14%）、甘草（28.57%）?！秱摗方M頻率超過20.00%的藥物有大棗（53.57%）、生姜（50.00%）、炙甘草（46.43%）、半夏（42.86%）、干姜（35.71%）、黃芩（32.14%）、甘草（28.57%）、桂枝（25.00%）、柴胡（21.43%），此9 味藥中除炙甘草外，其它8 味在《金匱要略方論》組出現頻次均排在前8 位。

2.2.2 藥物性味歸經分析 所有藥物的性味歸經分布見圖1，藥性比例依次為寒＞溫＞平＞涼＞熱，藥味比例依次為苦＞辛＞甘＞咸＞酸＞淡，藥物歸經比例依次為胃經=脾經=肺經＞肝經＞腎經＞心經＞大腸經＞膀胱經＞膽經＞小腸經＞心包經?！督饏T要略方論》組與《傷寒論》組中藥在性味歸經分布上呈正相關（r≥0.928，P≤0.05），見圖2。

2.2.3 藥對/藥組頻次分析和關聯規則分析 對所有方劑進行關聯規則分析，由支持度得到與人參配伍頻率前5 位的藥對，見圖3，三味藥組合頻率前5 位的藥組包括任意三味藥的組合（16.37%～21.82%）以及{柴胡，黃芩，生姜}（14.55%）；四味藥組以{半夏，大棗，生姜，黃芩} 和{大棗，黃芩，生姜，柴胡} 頻率最高（14.55%）；五味藥組頻率最高為{半夏，大棗，黃芩，生姜，柴胡}（12.73%）?！督饏T要略方論》與《傷寒論》中與人參配伍頻次各自排前5 位的藥對見圖4，圖中每一條邊連接的兩味藥代表一組藥對，實線代表《金匱要略方論》組，虛線代表《傷寒論》組，波浪線代表兩組共有。數字代表該藥對的頻率，其中有兩個數字的，前一個代表藥對在《金匱要略方論》中的頻率，后一個代表在《傷寒論》組中頻率?！督饏T要略方論》組中與人參配伍頻次排前5 位的藥組有{甘草，生姜，大棗}（20.69%）、{半夏，大棗，黃芩}、{甘草，黃芩，半夏}、{甘草，黃芩，大棗}、{半夏，大棗，甘草}、{半夏，黃芩，大棗}（各17.24%）、{半夏，大棗，甘草，黃芩}（13.79%）?！秱摗方M中與人參配伍頻次排前5 位的藥組有{半夏，黃芩，大棗}、{半夏，生姜，大棗}（各28.57%）、{半夏，黃芩，生姜}、{黃芩，生姜，大棗}（各25.00%）、{柴胡，黃芩，半夏}、{柴胡，黃芩，生姜}、{柴胡，黃芩，大棗}、{半夏，柴胡，生姜}、{半夏，柴胡，大棗}、{柴胡，生姜，大棗}、{半夏，炙甘草，大棗}、{半夏，黃芩，生姜，大棗}、{半夏，柴胡，黃芩，生姜}、{半夏，柴胡，黃芩，大棗}、{柴胡，黃芩，生姜，大棗}、{半夏，柴胡，生姜，大棗}、{半夏，柴胡，黃芩，生姜，大棗}（各21.43%）。

所有方劑綜合分析共有20 條置信度=1 且頻次≥5 的關聯規則，見表2。以表2 中第3 條關聯規則{柴胡，人參，生姜}=＞{黃芩}為例，意味著如果方劑中出現柴胡和生姜配伍人參，則必有黃芩。

《金匱要略方論》組置信度=1 且頻次≥5 的關聯規則只有表2 中規則1，而《傷寒論》組符合條件的規則有51 條，除了表2 中的2～20 條，其余見表3?！秱摗方M方劑比《金匱要略方論》組具有更顯著的藥物配伍規律。

圖1 所有藥物性味歸經分布圖

圖2 兩組藥物性味歸經分布圖

圖3 所有方劑中與人參配伍頻率前5 位的藥對

圖4 《金匱要略方論》與《傷寒論》中與人參配伍頻次各自排前5 位的藥對

表2 支持度為1 且頻次≥5 的關聯規則

表3 《傷寒論》組支持度為1 且頻次≥5 的關聯規則

以提升度＞3，頻次＞5，置信度＞0.5 對所有規則進行過濾，篩選出有效關聯規則9 條，見表4。以第一條規則{大棗，黃芩，人參，生姜}=>{柴胡}為例，它的意義在于組成這條規則的5 味藥出現在同一方劑中的頻率是0.15，在前4 味藥組合出現的前提下，有0.89 的可能會出現柴胡。

以相同的標準對兩組數據分別篩選，《金匱要略方論》組無有效關聯規則。《傷寒論》組20 條，除表4中9 的條，其余11 條見表5。

2.3 藥物關聯網絡構建與圖聚類分析 構建藥物-藥物關聯網絡與藥物-方劑關聯網絡，見圖5。為了識別出用藥高度相似的方劑，使用DpClus 軟件對藥物-藥物關聯網絡進行圖聚類分析，得到2 個有效聚類，Cluster1 藥物對應方劑主要有柴胡類方和瀉心湯類方，二者用藥高度相近，見圖6；Cluster2 主要由白虎人參湯方、竹葉石膏湯和麥門冬湯方組成，三者用藥異同，見圖7。

表5 《傷寒論》組有效關聯規則

圖5 藥物關聯網絡

圖6 Cluster1 對應藥物-方劑關聯網絡

圖7 Cluster2 對應藥物-方劑關聯網絡

3 討論

作為人參在傳統醫學中的應用先驅，漢代已將人參應用于內科、婦科、產科等各科，且以內服為主。雖有含23 味藥的大方劑，但藥味數主體還是集中在7 味以下，且《金匱要略方論》和《傷寒論》差異明顯。無論是所有方劑綜合分析，還是分組分析，都具有明顯的高頻藥物、藥對和藥組。在高頻藥味與藥物的性味歸經方面，兩組間基本一致，但在藥物配伍規律方面差異明顯。關聯規則分析結果顯示，《金匱要略方論》幾乎無明顯有效的關聯規則，而《傷寒論》既有20 條有效的關聯規則，又有諸多置信度為1 的關聯規則，其總體方劑呈現出諸多有效的關聯規則。這些結果說明張仲景在隨病癥變化應用人參的過程中存在一定的配伍規律。關聯規則分析與圖聚類分析所涉及的方劑多為類方，亦有部分非類方的經方在其中，如規則{柴胡，人參，生姜}=>{黃芩}涉及方劑有小柴胡湯、柴胡加芒硝湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝湯、柴胡去半夏加栝蔞湯，均為柴胡湯類方，{黃連，人參}=>{干姜}涉及方劑有甘草瀉心湯、半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、黃連湯、烏梅丸、干姜黃芩黃連人參湯，除瀉心湯類方外亦有非類方的經方。說明本研究方法與結果可為類方藥物的配伍及加減提供依據，也可為類方經方臨床的準確應用給予參考，還可以為研究不同病癥中相同病機或者為相同經典中藥配伍藥対、藥組在不同的方劑配伍中起到不同的功效、治療不同病癥提供研究線索。

綜上所述，中醫古籍中含有人參的方劑用藥規律明顯，既有明顯的高頻藥物、藥對和藥組，又有諸多有效的關聯規則，張仲景在隨病癥變化應用人參的過程中存在一定的配伍規律。另外，《金匱要略方論》與《傷寒論》各自具有明顯的用藥規律。