弓形蟲眼病的診斷與治療

劉莉莉，招志毅

（廣西醫科大學第四附屬醫院/柳州市工人醫院眼科，廣西 柳州 545005）

弓形蟲（toxoplasma gondii）是廣泛分布的寄生蟲，可導致弓形蟲感染（toxoplasmosis）[1]。在流行病學方面，眼弓形蟲病（ocular toxoplasmosis，OT）在南美洲、中美洲、加勒比地區和非洲熱帶的一些地區較歐洲和北美更為常見，在我國也很少見。南美洲的眼部感染比其他大陸更嚴重，因為這種寄生蟲存在特別強的基因型[2]。弓形蟲株大致分為4 種類型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和非典型。Ⅰ型罕見，Ⅱ型和Ⅲ型毒株除巴西少見外，在全世界均有分布。在撒哈拉以南非洲及丹麥中均有發現非洲Ⅰ型[3，4]。全球約有1300 萬HIV感染者弓形蟲血清學呈陽性[5]。據估計，世界人口中有30%弓形蟲抗體陽性，南美的發病率是美國和歐洲2 倍[6]。弓形蟲主要感染視網膜，其次為脈絡膜和玻璃體，臨床表現有典型及非典型表現，目前的檢測手段有病原學檢測及多模影像檢查，治療上有藥物治療、玻璃體腔內注藥、玻璃體切割手術、激光手術，現對該病的臨床表現及診治研究進行綜述。

1 臨床表現

由弓形蟲感染引起的眼弓形蟲病是世界上多數地區引起后葡萄膜炎的主要原因，弓形蟲主要感染視網膜，其次為脈絡膜和玻璃體，弓形蟲脈絡膜視網膜炎（toxoplasmic retinochoroiditis，TR）主要影響視網膜內層，弓形蟲包囊在內層處于休眠狀態直到復發，復發時組織損傷部位主要在視網膜神經纖維層，對視網膜功能產生極大的損害[6]。

1.1 典型表現 弓形蟲眼病的典型表現為位于伴有色素增殖的視網膜瘢痕邊緣的局部壞死性肉芽腫性視網膜脈絡膜炎-邊緣模糊的灰白色視網膜壞死滲出病灶，鄰近的脈絡膜炎、視網膜血管炎、出血和玻璃體炎。可透過致密的玻璃體而觀察到視網膜炎癥，稱之為“霧中頭燈”。隨著炎癥消退，病灶形成邊緣清、隆起，中央灰白色，伴有色素增生和脈絡膜萎縮[7]。弓形蟲眼病主要累及視網膜靜脈血管，表現為鄰近或遠離活動性病變的彌漫性脈管炎，常見并發癥為血管閉塞、脈絡膜新生血管和血管瘤[7]。

1.2 非典型表現 非典型表現為點狀外層視網膜炎、神經視網膜炎、乳神經炎、多發性假視網膜脈絡膜炎、無視網膜脈絡膜炎的眼內炎、單側色素性視網膜病變、Fuchs 綜合征、鞏膜炎和多灶性或彌漫性壞死性視網膜炎[8，9]。

2 診斷

2.1 病原學檢測 臨床上通常可根據典型的臨床表現診斷眼部弓形蟲病，當眼底表現不典型時，可能需要通過血清抗弓形蟲IgM 和IgG、眼內液中弓形蟲抗體滴度、房水和玻璃體標本的聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）等[7]支持診斷。抗弓形蟲血清IgM 和IgG 抗體在感染后1～2 周內產生，與大多數感染相似，最先出現的抗弓形蟲抗體是IgM，1～3 個月達到高峰[10]，其后緩慢下降，一般在6～9 個月后檢測不到。然而，通過ELISA-聯免疫吸附試驗可檢測到IgM 長達18 個月[11]。在IgG 陰性的情況下，IgM 抗體滴度升高是確診OT 的唯一標志[11]。血清學診斷的缺點之一是慢性感染患者抗體滴度較低，與正常人無明顯差異；但血清學試驗陰性可排除了眼部弓形蟲病。另外，可以用PCR 檢測腦脊液中的弓形蟲DNA[12]。對于血清抗體檢測陰性而臨床表現明顯的免疫功能低下患者，應進一步檢查以排除弓形蟲感染，如玻璃體和房水的IgG 抗體檢測或弓形蟲PCR。房水和血清中特異性IgG 與總IgG 的比值（Goldmann-Witmer coefficient，GWC）仍然目前是生物診斷的金標準。PCR 主要用于免疫功能低下和老年患者，但PCR 的診斷作用不如GWC 或免疫印跡（immunoblotting，IB）。IB 在3 周前或3 周后均具有相同的敏感性，提示IB 可成為免疫功能正常OT患者診斷的新金標準[13]。

2.2 多模影像檢查 多模影像已越來越多地用于OT有關的玻璃體、視網膜和脈絡膜的病變[14]，囊括了眼底彩照、眼底自熒光（fundus autofluorescence，FAF）、紅外和無紅外反射、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）、吲哚青綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA），光譜域光學相干斷層成像（spectral-domain optical coherence tomography SD-OCT）和最近的OCT 血管造影（optical coherence tomographyangiography，OCTA）。①眼底彩照：眼底彩照用于記錄視網膜和/或脈絡膜病變并監測其進展[15]，近年來超廣角照相可觀察到極周邊部視網膜病變情況，有助于OT 診斷。超廣角照相可以記錄周邊部病變，多色成像用3 種不同波長的光獲取視網膜的3 個反射圖像，然后生成1 個合成圖像，從而可以分析視網膜內不同層次的變化。藍色反射突出了表面結構（包括視網膜前膜、視網膜神經纖維層的變化，還有黃斑色素）。紅外反射強調深層結構，如玻璃膜和視網膜色素上皮和脈絡膜的變化。綠色反射強調血管內/血管外的血液，以及視網膜滲出物[16，17]；②FAF：FAF 可以早期檢測OT 引起的視網膜脈絡膜病變。提供脂褐素在視網膜色素上皮和視網膜外層及視網膜下熒光分布地形圖，評估視網膜色素上皮功能；③FFA 檢測活動性視網膜炎和血管炎有高度敏感性。造影中，可觀察到熒光素從輕度炎癥的視網膜毛細血管中漏出。超廣角血管造影（ultra-widefield angiography，UWFA）可以檢測周邊眼底病變和炎癥情況，被認為是眼部弓形蟲病的首選影像學檢查[18]；④ICGA 是觀察脈絡膜血管的最佳成像方式。目前也將ICGA 作為多模成像的一部分來觀察弓形蟲性視網膜脈絡膜炎改變[14]；⑤光譜域光學相干斷層成像（spectral-domain optical coherence tomography SD-OCT）SD-OCT 是一種無創成像方法，可提供視網膜和脈絡膜的高分辨率橫截面圖像。近年來各種各樣的SD-OCT 技術提供了更好的分辨率、更高的掃描速度和更寬的取樣范圍，如增強深度成像法和聯合去片法被用來研究弓形蟲性視網膜脈絡膜炎的變化[19]。激光掃描OCT（swept source-OCT，SS-OCT）可以在單次掃描中顯示脈絡膜、視網膜和玻璃體的變化[20]；⑥光學相干斷層血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）OCTA 是一項新技術，無創記錄視網膜及脈絡膜微血管。根據視網膜脈絡膜OCT 掃描的光反射率、相移或相位變化的差異繪制微血管血流圖[21]。在急性期，OCTA 可以觀察到病灶區的視網膜微血管減少，反應性脈絡膜炎性增厚和相應區域脈絡膜毛細血管局灶性低灌注，在愈合期，可以觀察到導致脈絡膜毛細血管閉塞的炎性病灶逐漸減少，最終可脫落。可追蹤有無弓形蟲性視網膜脈絡膜炎的并發癥-脈絡膜新生血管（choroidal neovascular neovascularization，CNV）[22]。

3 治療

3.1 口服藥物治療 抗生素和皮質類固醇是治療OT的主要藥物。藥物治療針對活動性病變，但不能避免復發。抗生素治療的目的是減少急性眼內感染癥狀的持續時間和嚴重程度、通過減少視網膜脈絡膜瘢痕的大小降低永久性視力損害的風險和復發風險。抗生素通常使用6～8 周。皮質類固醇輔助治療常被用來減少癥狀的持續時間和嚴重程度[23]。目前治療方案包括磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、克林霉素、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、阿奇霉素等藥物的聯合。然而，對于最佳治療策略尚無公認統一的標準，最常用的治療組合是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，聯合或不聯合使用系統性皮質類固醇：甲氧芐啶（800 mg）和磺胺甲惡唑的（160 mg）聯合全身治療，2 次/d，維持6 周[24，25]。

3.2 克林霉素和地塞米松玻璃體腔內注射治療 全身藥物治療可能無法有效地控制所有眼弓形蟲病的感染，克林霉素和地塞米松玻璃體腔內注射治療已被證明與系統性治療同樣有效[24]，此外，在嚴重的眼弓形蟲病和/或對口服藥物治療有禁忌證的患者中具有良好的臨床效果[26]。Fernandes-Cunha GM 等[27]研究將鹽酸克林霉素的聚乳酸-乙醇酸共聚物植入物植入大鼠眼的玻璃體內，植入30 d 后大鼠視網膜結構正常，沒有凋亡細胞，神經元細胞也沒有丟失，未誘導細胞因子（IL-1β，TNF-α，IL-6）、VEGF 產生和iNOS 的基因表達，證明克林霉素玻璃體腔內注射治療的安全性，是一種安全的替代方法。

3.3 并發癥的治療 ①繼發于弓形蟲眼病的CNV 治療策略包括光動力療法（photodynamic therapy，PDT）、抗血管內皮生長因子（anti-vascular endothelial growth factor，VEGF）：貝伐單抗（bevacizumab）和雷珠單抗（ranibizumab）等藥物[28]、手術、局部和全身皮質類固醇以及聯合應用。Korol AR 等[29]報道了14例繼發于OT 的CNV 患者接受了阿柏西普（aflibercept）2 mg 玻璃體腔內注射，隨訪1 年，最佳矯正視力（best-corrected visual acuity，BCVA）從0.64 提高到0.36，OCT 顯示黃斑中心凹厚度從317（74）μm 降到254（43）μm，未發現眼內炎、葡萄膜炎、中風、視網膜脫離及高眼壓等手術并發癥；②繼發于弓形蟲病的黃斑部視網膜前膜（epiretinal membrane，ERM）是OT 治愈后視力下降的重要原因之一。對于繼發視網膜前膜患者，玻璃體切除術（pars plana vitrectomy，PPV）和ERM 切除術是治療ERM 的有效方法，盡管術后視力改善有限，但術后黃斑部功能有所恢復[30]。

4 預后

眼弓形蟲病的晚期后遺癥包括白內障、青光眼、玻璃體混濁、玻璃體出血、黃斑瘢痕、黃斑囊樣水腫、脈絡膜新生血管膜（CNVM）、視網膜脫離、血管阻塞、視盤水腫和視神經萎縮；復發也是眼弓形蟲病的一個棘手問題，有研究表明年輕的患者比老年患者有更高的復發風險。每次發作后有55%～60%的患者會再次發作[31]。如何降低復發率，成為治療的關鍵點。

5 總結及展望

眼弓形蟲病在世界各地均有報道，為弓形蟲導致的視網膜、脈絡膜、玻璃體的感染，對視力造成不可逆的損害，有典型的脈絡膜視網膜炎表現，目前通過實驗室檢測手段確定病原體，隨著多模影像檢查可以全面觀察到視網膜、脈絡膜、玻璃體情況，對疾病早期診斷提供極大的幫助，玻璃體切割技術、眼內注藥、激光、藥物等的不斷完善與改進，為眼弓形蟲病提供更多可用的治療手段，減少眼弓形蟲病導致的致盲率。眼弓形蟲病關鍵在于早期的診斷，早期與其他疾病導致的脈絡膜、視網膜炎相鑒別。隨著實驗室檢測手段及眼科影像學的發展，疾病早期確診率將有極大提高，患者可以得到及時、有效的治療，從而獲得更好的治療效果。