離子通道與卵巢癌的相關性研究

施后淵，雷 明

（1.西南醫科大學附屬中醫醫院中西醫結合學院，四川 瀘州 646000；2.西南醫科大學心血管醫學研究所/醫學理學教育部重點實驗室，四川 瀘州 646000）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）也稱卵巢惡性腫瘤，是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，死亡率和復發率都比較高[1，2]。由于卵巢位于盆腔深部，其早期癥狀不明顯，缺乏特異性篩查手段，早期診斷受到一定的限制，導致大多數病人在診斷時已到了晚期，治愈率很低[3，4]。離子通道的活性在細胞生長發育和增殖遷移過程中起著重要的調節作用，近年來離子通道逐漸發展成為癌癥診斷新的生物標志物和藥物作用靶點[5]。本文綜述了Na+、K+、Ca2+和TRP 等離子通道在卵巢癌中的研究，旨在對卵巢癌發生發展的進一步研究提供參考。

1 鈉離子通道

人體細胞膜上的鈉通道主要是電壓門控鈉通道（voltage-gated Na+channel，Nav），已被證實在多種腫瘤細胞的代謝以及治療中起著重要作用[6，7]。Gao R 等[8]在人卵巢癌細胞系Caov-3 和SKOV-3 中研究了Nav 的表達和功能，Nav 特異性阻斷劑河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可以使細胞侵襲減少50%，但不影響細胞遷移，PCR 研究表明其中涉及到的Nav 主要為Nav1.5，基因和蛋白定量研究還發現Nav1.5 的表達與卵巢癌細胞的轉移相關。在人乳腺癌細胞中，成熟細胞和新生細胞的Nav1.5 氨基酸序列略有不同，基于這一點，Nav1.5 氨基酸序列鑒定有可能應用于乳腺癌的早期臨床診斷[9]，Liu J 等[10]研究發現阻斷Nav1.5 通道后卵巢癌細胞的增殖和遷移都受到抑制，表明Nav1.5 可能是卵巢癌治療的潛在靶點，為新藥開發提供了理論依據。

2 鉀離子通道

鉀離子通道分類較多，在卵巢癌細胞中研究的主要是電壓門控鉀通道（voltage-gated K+channel，Kv）。Zhan PW 等[11]在人卵巢癌細胞系A2780 研究發現，非選擇性電壓門控鉀通道阻斷劑4-AP 和TEA 能抑制細胞增殖，主要是通過擾亂細胞周期，增加G0/G1期細胞百分比，減少S/G2/M 期細胞百分比；在人卵巢癌細胞系SKOV-3 中也發現Kv1.3 的表達，而且可以調節細胞周期。Asher V 等[12]研究發現，Kv10.1 和Kv11.1 也在SKOV-3 細胞遷移和凋亡中發揮著重要調節作用，在人卵巢癌活組織檢查中也發現Kv10.1 的表達和腫瘤等級、復發率和生存率都具有相關性[13]。

鈣激活鉀通道（Ca2+-activated K+channel，KCa）也屬于電壓門控鉀通道中的一大類，有研究發現[11]，大電導鈣激活鉀通道（BKCa）阻斷劑對人卵巢癌細胞增殖沒有影響，但是其激動劑能抑制人卵巢癌細胞增殖[14]。這表明在細胞靜息時（BKCa）通道沒有打開，但是能被激動劑打開，從而通透鉀離子。總之，目前研究結果尚存在爭議，不同鉀通道的阻斷劑和激動劑都能夠抑制人卵巢癌細胞增殖，可能涉及了不同的信號通路，相應的機制還需要進一步實驗研究。

3 鈣離子通道

電壓門控鈣通道（voltage-gated Ca2+channel，VGCC）是Ca2+進入細胞的主要途徑之一，對細胞功能包括DNA 合成、細胞膜電活動、細胞分泌和遷移等都起著重要調節作用，VGCC 在腫瘤細胞的發生發展過程中也起著重要作用[15-18]。Li W 等[19]在人卵巢癌細胞中的研究發現，T-型VGCC 的活動可以促進細胞增殖。用特異性鈣通道阻斷劑（NNC55-0396）阻止Ca2+內流后，人卵巢癌細胞系HO8910 和A2780 的增殖都被抑制，細胞分裂停止在G0/G1期。與正常組織比較，卵巢癌組織中鈣通道的表達更高，NNC55-0396 處理還能減少小鼠體內腫瘤的生長。VGCC 的活動還可能與卵巢癌的發展進程相關，在OV207 和OVCAR-3 細胞中，VGCC 活動引起的Ca2+內流激活分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和胞外信號調節激酶（extra-cellularsignal-regulatedkinase1/2，ERK1/2）信號通路，進而促進細胞遷移[20]。還有研究表明Ca2+能調節卵巢癌細胞的調亡，其機制尚不明確[21]。鈣通道阻斷劑（馬尼地平、拉西地平、貝尼地平、洛美利嗪）可能對卵巢癌手術后的復發有一定的預防作用[22]。

4 TRP 通道

瞬時電位感受器（transient receptor potential，TRP)通道是一大類非選擇性陽離子通道的總稱，可能通透絕大多數一價陽離子和部分二價陽離子，根據其基因型可分為TRPC、TRPV、TRPM 等多個家族，在生物體內分布極為廣泛，在多種癌癥組織中都檢測到TRP 通道表達的改變，包括TRPV1、TRPV2、TRPV6、TRPM1、TRPM8、TRPC6 等。在卵巢癌相關研究中，Yang SL 等[23]發現人卵巢癌組織中TRPC 通道表達明顯高于正常組織，在人卵巢癌細胞系SKOV3 和ES2 中，用RNA 干擾技術沉默TRPC3后，細胞周期受到干擾停止在M 期，細胞增殖受到抑制，表明TRPC3 在卵巢癌細胞增殖中有著重要作用。Li S 等[24]的研究證實雌激素也是通過TRPC3 促進卵巢癌細胞增殖和遷移。

5 氯離子通道

細胞中氯離子通道的主要功能包括細胞膜電位調節、體積調節、滲透壓調節等，目前在癌癥組織的發現相關的氯離子通道有電壓門控氯通道（ClC）、體積調節氯通道（VRAC）、鈣激活氯通道（CaCC）和細胞內氯通道（CLIC）[25，26]。在卵巢癌中，Li M 等[27，28]研究發現，ClC 和VRAC 對人卵巢癌細胞系A2780 的增殖、粘附和侵襲都有調節作用。氯通道阻斷劑NPPB、NFA 和TAM 都能抑制細胞增殖，增加G1期細胞百分比，減少S 期細胞百分比，還能降低細胞的粘附和侵襲能力。將細胞外液中的Cl—替換為非滲透性陰離子（比如Glu—），可以產生與氯通道阻斷劑類似的作用，進一步證實了氯離子通道在卵巢癌細胞粘附和侵襲中的作用。Yu Z 等[29]發現ClC 氯通道阻斷劑NPPB 能抑制人卵巢癌細胞系SKOV-3 的遷移，表明的ClC 氯通道活動可能還參與調節卵巢癌細胞的轉移。此外，在人卵巢癌組織中還發現胞內氯通道CLIC1、CLIC3、CLIC4 的異常表達[30]，其作用和機制尚不明確，還需要進一步的實驗研究。總的說來，不同種類的氯離子通道在卵巢癌發生發展過程的多個方面都發揮著重要作用，進一步的實驗研究對卵巢癌的發病機制和臨床治療都具有一定的意義。

6 離子通道與耐藥性

目前卵巢癌的標準治療是瘤體減滅術和化療，一線化療藥物為卡鉑和紫杉醇[31]，手術和化療兩者聯合常能使60%～80%腫瘤完全緩解，但約60%的患者會出現復發，約50%會出現耐藥[32]。卵巢癌化療耐藥是由多基因、多因素共同作用的結果，有研究表明，耐藥性與細胞的離子通道功能改變相關，離子通道及相關轉運蛋白的改變可能導致藥物吸收減少，藥物排泄增加，以及影響藥物誘導的細胞調亡，因此腫瘤細胞產生耐藥性[33]。最近研究還表明耐藥性與腫瘤干細胞相關，在大多數情況下，在臨床治療過程中手術和化療結束后仍有腫瘤干細胞存在，腫瘤干細胞在一定情況下將定向分化為相應的腫瘤細胞，從而產生耐藥性。

7 總結

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率比較高，嚴重威脅著全球婦女的健康，其發病機理有多種原因，雖然已有很多相關研究報道，但是其發病機理仍然不是十分清楚，可以肯定是離子通道活動在卵巢癌中起著重要作用，并且與卵巢癌耐藥性密切相關。近年來，離子通道逐漸發展成為部分癌癥診斷新的生物標志物和藥物作用靶點，卵巢癌相關離子通道的研究將有助于理解其發病機制，并為新藥研究與開發提供理論依據。