高尿酸血癥的藥物治療

宋夢瑤，張 曦

（昆明醫科大學附屬甘美醫院腎內/免疫性疾病科，云南 昆明 650000）

尿酸（uric acid）是一種弱酸，為嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤）代謝最終產物。當血清尿酸超過最大溶解度時便會析出形成尿酸鈉晶體沉積于關節、腎臟和其他組織中造成相應損傷，同時常合并有心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病等。正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹的血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞357 μmol/L（6 mg/dl）即為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。目前評估降尿酸療效的主要指標是血清尿酸濃度，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）建議將痛風患者的尿酸控制6 mg/dl 以下，對于嚴重痛風（痛風石、慢性關節病、頻繁發作）的患者，則建議控制在5 mg/dl 以下[1]，及時控制血清尿酸的濃度可以減少尿酸鈉晶體沉積、減輕腎臟的損傷以及控制和延緩HUA 相關合并癥的發生發展。近年來，隨著對高尿酸血癥發病機制的不斷明確，根據不同作用靶點研發的藥物種類繁多，主要分為3 類：尿酸生成抑制劑、促尿酸排泄劑以及促尿酸溶解劑。現就各類藥物治療情況展開綜述，旨在為臨床藥物選擇提供理論參考。

1 尿酸生成抑制劑

1.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑 黃嘌呤氧化還原酶（XOR）是嘌呤代謝中的限速酶，具有2 種形式：黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XO）。XOR 可以催化次黃嘌呤轉化為黃嘌呤，后者進一步氧化生成尿酸，與此同時也生成了2 種活性氧（ROS），即超氧陰離子（O2-）和過氧化氫（H2O2）。因此，黃嘌呤氧化酶抑制劑是治療高尿酸血癥的有效藥物，其代表藥物為別嘌醇、非布司他、托匹司他。

1.1.1 別嘌醇 別嘌醇是降尿酸藥物治療的基石，不僅可以減少血清尿酸的產生，同時還可以減少XOR合成尿酸過程中所產生的ROS，起到抗氧化應激的作用。該藥物的每日劑量范圍100～600 mg，應從低劑量開始，以減少其發生藥物不良反應，每2～5 周增加1 次劑量50～100 mg[2]。別嘌醇活性代謝產物氧嘌呤醇主要由腎臟排泄，故針對腎功能不全患者應減少其使用劑量。別嘌醇可以引起嚴重皮膚不良反應（SCAR），其中包括皮疹、藥物超敏綜合征（DIHS），史蒂芬-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）[3]，研究證明攜帶HLA-B*5801 等位基因與SCAR 的易感性密切相關[4]，且腎功能衰竭是其危險因素。SCAR 在臨床上很少見，但其死亡率高。推薦在HLA-B*5801 等位基因頻率升高以及嚴重的別嘌呤醇超敏反應危險比升高的患者中篩查HLA-B*5801[5]，如患有3 級或更嚴重的患者，包括韓國人、我國漢族人口和泰國人。

1.1.2 非布司他 非布司他是一種新型選擇性非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2009 年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療痛風患者的HUA，推薦劑量是80～120 mg/d，作為對別嘌醇不耐受的患者的有效替代藥物，特別是對輕中度腎功能不全患者[5]。最新臨床隨機對照研究結果證實非布司他可能比別嘌呤醇更具有腎臟保護作用[6，7]。Liu X 等[8]研究報道非布司他20 mg/d 能維持83%CKD3～5 期患者血清尿酸水平的穩定，且使用非布司他治療后血清尿酸水平的降低與腎功能的緩慢進展有關。另有研究顯示[9]，非布司他可以延緩HUA 對腎功能損害的進展。但是，其腎臟保護作用的機制尚未得到充分研究。此外，非布司他的不良反應包括肝功能異常、腹瀉、皮疹等，心血管事件是最常見的嚴重不良反應。目前不推薦使用非布司他治療無癥狀高尿酸血癥。

1.1.3 托匹司他 托匹司他以往稱為FYX-051，該藥對與XDH 和XO 均有抑制作用，當使用非布司他降尿酸療效不佳者可以選擇用托匹司他。該藥2013年在日本經PMDA 批準40～160 mg/d 口服用于治療高尿酸血癥，包括痛風，但在我國尚未得到廣泛使用。Ishikawa T 等[10]針對托匹司他的長期安全性及有效性進行一項為期54 周的前瞻性研究，該研究觀察到使用托匹司他后痛風性關節炎、肝功能障礙和皮膚疾病的不良反應發生率分別為0.79%（34 例）、1.73%（75 例）和0.95%（41 例）；在給藥第18 周和第54 周達到血清尿酸水平6 mg/dl 的受試者的發生率分別是43.80%和48.28%。另有研究表明托匹司他對腎臟具有保護作用，Hosoya T 等[11]研究評估了托匹司他對腎功能的影響，入選患者被隨機分配接受托匹司他160 mg/d 或安慰劑治療，結果表明在伴或不伴痛風的HUA 合并CKD3 期患者中，托匹司他160 mg/d 能有效降低血清尿酸水平，且具有降低蛋白尿的潛力，但仍需進一步臨床研究驗證這一功效。另有研究顯示[12]，在有或沒有痛風的HUA 患者中口服托匹司他58 周后血清尿酸水平顯著降低，同時尿白蛋白/肌酐明顯改善，但托匹司他和尿白蛋白減少的相關機制尚不清楚。

1.2 嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑 PNP 抑制劑可以降低次黃嘌呤的產生，進而降低黃嘌呤和尿酸鹽的產生。烏地辛（Ulodesine 或BCX4208）是唯一正在研究中的PNP 抑制劑，2015 年烏地辛進入第二階段研發，目前仍處于臨床實驗階段[1]。

2 促進尿酸排泄劑

經腎小球濾過的尿酸約90%被腎小管重吸收，最后約10%隨尿液排出體外，而尿酸轉運蛋白是腎小管重吸收尿酸的關鍵。尿酸排泄劑主要作用于尿酸轉運體，抑制腎小管對尿酸的重吸收從而提高其排泄量，降低血清尿酸水平[13]。代表藥物笨溴馬隆、丙磺舒、雷西納德、多替諾雷等。

2.1 苯溴馬隆 該藥屬苯駢呋喃衍生物，作用于尿酸轉運蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉運蛋白9（GLU9），干擾尿酸重吸收，從而降低血清尿酸的濃度，同時也可以促進MUS 晶體的溶解。此外，據報道笨溴馬隆可以直接清除氧自由基，并可以對抗尿酸和Ang Ⅱ誘導的內皮細胞氧化應激[14]。成人起始劑量50 mg/d，1 次/d，早餐后服用[15]。其經肝臟代謝，故可用于輕中度CKD 患者，但對于腎小球濾過率＜30 ml/min，應避免使用。不良反應有消化道癥狀、皮疹和肝功能損害等，避免與其他肝毒性藥物同時使用[16]。

2.2 雷西納德（Lesinurad 或RDEA594）該藥是一種選擇性尿酸重吸收抑制劑，抑制尿酸轉運蛋白URAT1 和有機陰離子轉運蛋白4（OAT4）。2015 年美國FDA 已經批準雷西納德200 mg/d 的劑量聯合黃嘌呤氧化酶抑制劑用于治療HUA 和痛風,而單藥治療引起血清肌酐升高和腎臟不良事件發生率較高，目前仍處于Ⅲ期臨床試驗中[17]。

2.3 多替諾雷（Dotinurad 或FYU-981）該藥是一種新型的選擇性尿酸鹽重吸收抑制劑，并于2019 年11 月在日本獲準生產和銷售，可用于治療有或沒有痛風的高尿酸血癥[17]，推薦劑量為2～4 mg/d[18]，有研究證明該藥可用于輕至中度腎功能不全患者，且無需調整劑量[19]。

2.4 維立諾雷（Verinurad 或REDA3170）該藥是臨床上正在研發的促尿酸排泄藥物，目前處于Ⅱ期臨床實驗階段，對URAT 的抑制作用具有高度特異性[20]。維立諾雷降尿酸療效顯著，單次40 mg 劑量可使血清尿酸降低60%，同時尿酸排泄分數（FEUA）在給藥后迅速增加，表明其作用機制是抑制腎小管對尿酸的重吸收實現[20]。另外，維立諾雷與非布司他的聯合使用也被證明是有效的，但目前處于Ⅱ期臨床試驗階段[21]。

2.5 其他 UR-1102 是一種選擇性的URAT1 抑制劑，在卷尾猴模型研究中證實其促尿酸排泄作用強于笨溴馬龍[22]，是極具前景的降尿酸藥物，目前處于Ⅱ期臨床實驗階段。2 型糖尿病的胰島素增敏劑芳鹵芬脂（Arhalofenate 或MBX-102），該藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAP-γ）的部分激動劑，也是口服有效的IL-1β 抑制劑，同時還可以抑制URAT1、OAT4 和OAT10 轉運蛋白，是具有抗炎、降尿酸及降血糖三重作用的新型藥物[23]。Steinberg AS 等[24]研究了芳鹵芬脂聯合非布司他降尿酸的作用，結果表明每天聯合使用芳鹵芬脂800mg 和非布司他80mg 可更大程度的降低血清尿酸水平，比這兩種藥物單一使用的療效更佳。此外仍處于臨床實驗階段的藥物還有雙醋瑞因（Diacerein 或AC-201）、左旋托非索泮、曲尼司特等[25]均作用于尿酸轉運體。此外，還有丙磺舒是一種URAT1 和非選擇性OATs 抑制劑，由于其藥物相互作用和相關副作用較多，易致腎損害，目前已被淘汰[26]。

3 促進尿酸溶解劑

尿酸酶可以將尿酸降解為水溶性的尿素囊，更易經腎臟排出，隨著人類的不斷進化，尿酸酶發生基因突變，失去活性，導致循環中血尿酸濃度不斷增高[27]。其代表藥物為拉布立酶和普瑞凱希。

3.1 拉布立酶 該藥已獲得FDA 批準用于治療和預防血液惡性腫瘤以及放化療后腫瘤細胞大量破壞，細胞內核酸溶解釋放所致的急性HUA，此時的血清尿酸通常高于12 mg/dl。FAD 批準使用劑量為0.2 mg/（kg·d），加入生理鹽水50 ml 中，30 min 左右輸完，持續5 d。鑒于拉布立酶治療的高成本性，不斷有研究報道使用單一固定劑量的拉布立酶（3～7.5 mg）不僅可以減少治療費用，同時也能有效的使患者UA 水平正常化，但是，仍需要進一步的研究來確定所有患者治療反應所必須的最佳單一固定劑量[28-30]。據報道其不良反應有頭疼、惡心、嘔吐及輕度過敏反應，嚴重不良反應少見。

3.2 普瑞凱希 普瑞凱希又稱為培戈洛酶，一種豬重組聚乙二醇尿酸酶，ACR 和EULAR 均建議用于常規降尿酸治療無效的慢性難治性痛風患者或對降尿酸藥物不能耐受的痛風患者[31]。禁用于兒童、妊娠、哺乳期女性，不能與其他任何一種降尿酸藥物合用。治療方案是每2 周或4 周靜脈輸注8 mg，維持時間為120 min，至少連用6 個月，可使尿酸水平保持在6 mg/dl 以下[32]。該藥物輸液相關反應較為常見，建議使用抗組胺藥和皮質類固醇藥物進行預先用藥[33]。

尿酸酶制劑作用機理是將尿酸轉化為尿素囊，后者進一步分解成氨氣被腎臟清除，此過程中會產生大量過氧化氫，如果不中和，會導致嚴重的氧化應激和溶血，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）可以去除過氧化氫[34]。一旦將尿酸酶制劑應用于G6PD 缺乏的患者，有可能出現嚴重的氧化應激和溶血，故在輸液前應對G6PD 缺乏的高危患者進行篩查，且嚴格禁用于G6PD 缺乏患者。另外，雖然尿酸酶制劑療效相比傳統降尿酸藥物好，但是不良反應較多、失效率高、需每2 周輸液1 次且成本高，不良反應包括免疫原性反應、易誘發急性痛風以及輸液相關反應等[35]，故在臨床應用受限。

4 總結

別嘌呤醇是降尿酸的主要藥物，但其所導致的嚴重不良反應限制了該藥物的臨床應用。隨著人們對高尿酸血癥的病理生理的研究不斷深入，針對新的作用靶點的降尿酸藥物正在不斷的研發中，但目前我國常用的降尿酸藥物仍然以別嘌醇、非布司他、笨溴馬龍為主，而一些在其他國家已經上市應用的藥物因缺少針對我國的臨床實驗，無法進一步明確其安全性及有效性，尚未在我國應用。新上市的藥物仍有待在我國患者開展臨床應用研究，明確其安全性和有效性，為該病患者提供更多的治療選擇。