新型除草劑茚嗪氟草胺的合成綜述

申雁

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

茚嗪氟草胺是拜耳作物科學(xué)公司于2010新研發(fā)的烷基嗪類除草劑，是植物纖維素生物合成抑制劑（CBIs）中的新成員（圖1），具有獨(dú)特的抗藥性作用模式，在低施用量下具有廣譜活性，其還具有較高的親脂性（log K ow = 2.8）和低水溶性（2.8 mg L），因此與其他常用除草劑相比，土壤殘留活性增加。茚嗪氟草胺英文通用名為Indaziflam，N-[（1R,2S）-2,3-二氫-2,6-二甲基-1H-茚-1-基]-6-[（1R）-1-氟乙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，分子式CHFN，分子質(zhì)量301.36，CAS 號(hào)950782-86-2，沸點(diǎn)（513.0±60.0）℃（Condition: Press: 760 Torr），密度（1.252±0.06）g/cm（Condition: Temp: 20℃Press: 760 Torr），pKa 3.89 ± 0.10（Condition: Most Basic Temp:25℃）。茚嗪氟草胺主要用于永久性作物，如柑橘、葡萄、果樹、樹生堅(jiān)果和工業(yè)人工林等雜草控制，以及用于多年生甘蔗、草坪、高爾夫球場(chǎng)、草坪農(nóng)場(chǎng)、休閑草坪、觀賞植物，非作物區(qū)如圣誕樹農(nóng)場(chǎng)和森林地區(qū)等雜草控制。

圖1 茚嗪氟草胺（Indaziflam）

在茚嗪氟草胺的結(jié)構(gòu)中，1-氨基二氫茚基骨架是最有效的活性結(jié)構(gòu)，它將作用模式（MoA）從抑制光系統(tǒng)II轉(zhuǎn)變?yōu)橐种评w維素生物合成，且對(duì)光合電子傳遞的影響很小。另外鹵原子（Br, Cl ＜F）與6 位上含有烷基或環(huán)烷基的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪進(jìn)行結(jié)合，該結(jié)構(gòu)對(duì)良好的除草活性至關(guān)重要。這導(dǎo)致在乙基側(cè)鏈的1 位引入一個(gè)新的手性中心，因此該化合物具有三個(gè)手性中心。隨后對(duì)合成的八種非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)（1R,2S）-2,3-二氫-2,6-二甲基-1H-茚-1-氨（二氫茚基）片段與6-（R）-1-氟代乙基取代2,4-二氨基-1,3,5-三嗪片段結(jié)合的化合物是其活性化合物，即茚嗪氟草胺，適用于對(duì)5-烯醇丙酮酸酯3-磷酸合酶（EPSPS）和乙酰羥基乙酸合酶/乙酰乳酸合酶（AHAS/ALS）等其他除草作用機(jī)制產(chǎn)生抗性的雜草，到目前為止還不存在交叉抗性。

目前茚嗪氟草胺的合成分為兩個(gè)片段進(jìn)行，即1-氨基二氫茚基片段和三嗪片段。1-氨基二氫茚基片段通過甲基丙二酸二乙酯與對(duì)甲基芐溴合成茚酮，或者由芳溴合成茚酮，然后將茚酮轉(zhuǎn)換成1-氨基二氫茚基片段。三嗪片段由雙胍與2-氟丙酸甲酯合成制備，其中2-氟丙酸甲酯由乳酸甲酯制備。下面就茚嗪氟草胺的合成進(jìn)行介紹。

1 茚嗪氟草胺的合成

1.1 1-氨基二氫茚基片段

1-氨基二氫茚基片段合成，首先通過制備茚酮，然后轉(zhuǎn)換成茚胺，最后通過拆分得到。

1.1.1 茚酮的合成

（1）以芳溴為起始原料

以芳溴為起始原料，通過與鎂形成格式試劑，與丙烯醛加成，隨后酸催化關(guān)環(huán)得到茚酮。由于化學(xué)選擇性該法會(huì)得到2,6-二甲基茚酮和2,7-二甲基茚酮混合物。

圖2 以芳溴為起始原料合成茚酮

（2）以甲基丙二酸二乙酯為起始原料

甲基丙二酸二乙酯與對(duì)甲基芐溴進(jìn)行芐基化，然后脫羧，最后多聚磷酸催化閉環(huán)得到產(chǎn)物。

圖3 以甲基丙二酸乙酯為起始原料合成茚酮

1.1.2 茚胺的合成

（1）還原胺化

通過氰基硼氫化鈉將茚酮還原成茚胺，該反應(yīng)緩慢，需要延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，才能夠得到較純的產(chǎn)物。

圖4 還原胺化合成茚酮

（2）轉(zhuǎn)換成肟還原

將茚酮轉(zhuǎn)化為肟，然后在鈉異丙醇存在下還原得到茚胺，該反應(yīng)不適用含有鹵素取代的茚酮。該法使用了金屬鈉這種危險(xiǎn)試劑。

圖5 轉(zhuǎn)化成肟還原合成茚酮

（3）轉(zhuǎn)換成酰胺還原

將肟在鐵、甲酸和乙酸酐催化下形成烯胺，然后鈀碳催化氫還原，緊接著水解得到茚胺。

圖6 轉(zhuǎn)化成酰胺還原合成茚酮

1.1.3 手型茚胺的合成

（1）對(duì)映異構(gòu)體拆分

將茚胺進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體拆分，得到（1R,2S）-茚胺。這種方法適用于立體異構(gòu)體的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但由于失去了不需要的立體異構(gòu)體，經(jīng)濟(jì)上不可行。

圖7 拆分得到（1R，2S）-茚胺

（2）動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

另一種合適的方法是J. M. Lassaletta 建立的，涉及到動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，隨后進(jìn)行親核取代來獲得手型茚胺。該方法分為兩步：在第一步中，茚酮在釕基Noyori/Ikariya 型催化劑的作用下被氫化為相應(yīng)的茚醇。還原劑從空間位阻較小的一側(cè)，即甲基的對(duì)面進(jìn)入，形成順式茚。在釕催化劑的手性誘導(dǎo)下，只有（2S）-茚酮被還原，剩下（2R）-茚酮在反應(yīng)條件下經(jīng)過平衡反應(yīng)得到（2R/S）-茚酮。因此，外消旋的茚酮完全轉(zhuǎn)化為（1S,2S）-茚醇，具有高的非對(duì)映體和對(duì)映體選擇性。在第二步中，羥基被疊氮基取代（通過與二苯基磷酰化疊氮的轉(zhuǎn)化），實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。接著，用三苯基膦進(jìn)行斯托因式還原，得到所需的（1R,2S）-茚胺。

圖8 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得到（1R，2S）-茚胺

1.2 2-氟丙酸甲酯的合成

（1）親核取代制備

乳酸甲酯與甲磺酰氯酯化，隨后氟化鉀親核取代得到2-氟丙酸甲酯。該過程產(chǎn)生大量的廢物，收率中等。

圖9 氟丙酸甲酯的合成

（2）熱解制備

乳酸甲酯與二氯亞砜酯化，然后與氟化氫反應(yīng)后再熱解脫二氧化硫得到2-氟丙酸甲酯。該過程使用毒性試劑氟化氫，收率中等。

圖10 2-氟丙酸甲酯的合成

（3）親核取代制備

（S）-（-）-乳酸甲酯與四氟乙基二甲胺室溫反應(yīng)，然后通過精餾分離得到（R）-2-氟丙酸甲酯，收率83%，純度96 ee。同理可以得到（S）-2-氟丙酸甲酯。

圖11 2-氟丙酸甲酯的合成

1.3 茚嗪氟草胺的合成

（1）親核取代制備

圖12 茚嗪氟草胺的合成

茚胺與氯取代的三嗪直接親核取代制備茚嗪氟草胺，該法收率偏低。

（2）親核加成制備

為了完成茚嗪氟草胺的合成，（1R, 2S）-茚胺被氰基胍轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雙胍胺。然而，基于文獻(xiàn)先例的雙胍合成存在一些問題，技術(shù)上難以實(shí)現(xiàn)，需要至少140℃的高溫，這導(dǎo)致了一些副反應(yīng)。醇鋁的加入顯著簡(jiǎn)化了雙胍的合成。這種路易斯酸與氰基胍的配位激活了腈基，更容易受到茚胺的親核進(jìn)攻，產(chǎn)生的雙胍通過鋁螯合物穩(wěn)定下來。因此，僅需要較低的反應(yīng)溫度，就得到收率高，純度高的產(chǎn)物。通過雙胍與2-氟丙酸甲酯的關(guān)環(huán)使鋁原子快速釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)茚嗪氟草胺的合成。

圖13 茚嗪氟草胺的合成

2 結(jié)論

本文綜述了近年來合成茚嗪氟草胺的各種方法，其合成主要分為兩個(gè)片段進(jìn)行，即1-氨基二氫茚基片段和三嗪片段合成。確定茚嗪氟草胺的最優(yōu)合成路線，即1-氨基二氫茚基片段通過甲基丙二酸二乙酯與對(duì)甲基芐溴合成茚酮，再通過不對(duì)稱反應(yīng)實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分茚胺。三嗪片段通過雙胍、2-氟丙酸甲酯與茚胺在烷基鋁催化下，直接實(shí)現(xiàn)茚嗪氟草胺的合成。