新方法制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽

岳瑞寬，王文魁，丁永山，陳洪龍

（南京紅太陽生物化學有限責任公司，江蘇南京210047）

3-吡啶乙酸鹽酸鹽是合成利塞膦酸鈉（Risedronate Sodium）的關鍵中間體。利塞膦酸鈉為第三代雙磷酸鹽類治療佩吉特（Paget’S）病及骨質疏松癥的藥物，由美國Procter & Gamble 公司和Hoechst Marion Roussel 公司研制，并在美國、瑞典上市。骨質疏松是一種全身代謝性疾病，已成為老年人，尤其是絕經后婦女的常見病、多發(fā)病。利塞膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，適用于絕經后骨質疏松癥和因使用皮質激素而引起的骨質疏松癥，也可預防婦女中高危人群的骨質疏松癥，其安全性、有效性、耐受性好，應用前景良好。

合成3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法有：①3-氯甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯法，該方法經Arndlt-Eistert反應，得到2-甲氧甲酰基-3-吡啶乙酸甲酯，再經過水解、酸化、脫羧等操作得到產品；②煙酸乙酯法，該方法以煙酸乙酯為原料，通過縮合、水解得到3-乙酰基吡啶，再經過willgerodt 反應，得到3-吡啶硫代乙酰嗎啉，最后經過水解得到產品；③同樣以煙酸乙酯為原料，經過四氫鋁鋰還原，氯化亞砜氯化，氰化鉀取代，水解同樣可得到產品3-吡啶乙酸。

以上方法，有些是原料不易得，有些存在反應過程長、安全性低、“三廢”較多等問題。本文提供一種新的3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法，該方法是以本公司3-甲基吡啶氯化的副產2-氯-3-氯甲基吡啶通過氰基取代、水解、催化脫氯等步驟制得，工藝簡單，易于工業(yè)化，得到的目標產品純度和收率較高。反應路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

2-氯-3-氯甲基吡啶，98.5%，南京紅太陽生物化學有限責任公司；氰化鈉，98%，河北誠信有限公司；無水乙醇，99%，南京試劑有限公司；氫氧化鈉，98%，南京試劑有限公司；鹽酸，36%，南京試劑有限公司；氫氣，99.99%，南京特種氣體有限公司。

SZCL-2A型數顯控溫磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限責任公司；GC-14C 型氣相色譜儀，島津公司；CTO-10AS 型高效液相色譜儀，島津公司；ZK-82B 型電熱真空干燥箱，上海實驗儀器廠有限公司；250 mL 高壓釜，威海自控反應釜有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 中間體2-氯-3-吡啶乙酸的制備

將NaCN（2.3 mol）溶于去離子水（150 g）中，加入到四口燒瓶，再加入400 g無水乙醇和2 g對苯二酚，攪拌并升溫，當瓶內溫度升至60℃時，分3～4 批加入2-氯-3-氯甲基吡啶（總量2 mol）。加料完畢，反應液升溫至70℃，攪拌反應2～3 h（中控）。反應結束后，脫除乙醇，加650 g水，并滴加30% NaOH（2.3 mol）溶液，在50℃滴加15 min，滴加完畢后，在此溫度下保溫反應30 min，然后升溫至80℃保溫至反應結束（中控），微負壓條件下脫氨氣，脫氨完畢后（脫除氨水約為300 g），降溫至60℃，加活性炭攪拌脫色1 h，降溫過濾，濾液滴加鹽酸酸析（pH 3～4），冷卻過濾，得固體2-氯-3-吡啶乙酸，用水洗滌，真空干燥308 g，HPLC外標法定量含量99.1%，收率90.1%。

1.2.2 3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備

將2-氯-3-吡啶乙酸100 g，配制成質量分數為20%～30%的2-氯-3-吡啶乙酸鈉溶液，再加入30%的氫氧化鈉溶液93 g縛酸（體系中可能會產生部分不溶性的聚合物），攪拌均勻后過濾，在濾液中加入雷尼鎳催化劑40 g，升溫至90℃～95℃，通氫反應，1 MPa 壓力下反應5 h。反應完畢，濾去催化劑，用鹽酸將濾液調pH值至4，活性炭脫色后，脫干溶劑，物料呈粘稠狀，并有晶體存在（NaCl）。加無水乙醇200 g，充分溶解后，過濾，濾液為3-吡啶乙酸的乙醇溶液。將該溶液中乙醇脫除，加水100 g，并加鹽酸65 g，在50℃下充分成鹽后，再將溶劑水脫干（粘稠狀固體），冷卻至常溫，加200 g無水乙醇充分洗滌后，過濾，固體用部分乙醇沖洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸鹽酸鹽91.5 g，純度98.9%，收率92.3%。

2 結果與討論

3-吡啶乙酸鹽酸鹽的最終收率主要與氰化鈉的用量，氰基水解所需的氫氧化鈉量，脫氯時所用的催化劑用量及氫氣壓力有關。

2.1 氰化鈉用量對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響

固定2-氯-3-氯甲基吡啶2 mol（98.9%），溶劑乙醇400 g，滴加氫氧化鈉溶液（30%，2.3 mol）及其他相關反應參數和條件。考查氰化鈉對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響，結果如表1所示。

表1 氰化鈉用量對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響

由表1可以看出，隨著氰化鈉用量的增加，2-氯-3-吡啶乙酸的收率升高，但其用量超過2.3 mol 后，2-氯-3-吡啶乙酸收率不再有明顯的變化。

2.2 氰基水解所需的氫氧化鈉量對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響

固定2-氯-3-氯甲基吡啶2 mo（l98.9%），溶劑乙醇400 g，氰化鈉用量（2.3 mol）及其他相關反應參數和條件。考查氰化鈉對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響，結果如表2所示。

表2 氫氧化鈉用量對2-氯-3-吡啶乙酸收率的影響

由表2可以看出，隨著氫氧化鈉用量的增加，2-氯-3-吡啶乙酸的收率升高，但其用量超過2.3 mol 后，2-氯-3-吡啶乙酸收率不再有明顯的變化；若氫氧化鈉用量過大，增加了氰基聚合的概率，2-氯-3-吡啶乙酸的收率反而會有所降低。

2.3 脫氯時所需的催化劑用量對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響

固定2-氯-3-吡啶乙酸100 g（99.1%），縛酸劑93 g，氫氣壓力（1 MPa）及其他相關反應參數和條件。考查催化劑對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響，結果如表3所示。

表3 催化劑用量對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響

由表3 可以看出，隨著催化劑用量的增加，3-吡啶乙酸鹽酸鹽的收率升高，但其用量超過40 g后，3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率升高趨勢不明顯，催化劑的使用成本反而會增加。

2.4 脫氯時氫氣壓力對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響

固定2-氯-3-吡啶乙酸100 g（99.1%），縛酸劑93 g，催化劑用量40 g 及其他相關反應參數和條件。考查氫氣壓力對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響，結果如表4所示。

表4 氫氣壓力對3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率的影響

由表4 可以看出，隨著氫氣壓力的增加，3-吡啶乙酸鹽酸鹽的收率升高，但當氫氣壓力超過1.0 MPa 后，3-吡啶乙酸鹽酸鹽收率升高趨勢不明顯。

3 結論

（1）以2-氯-3-氯甲基吡啶為原料，通過氰化、水解、脫氯加氫等步驟制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。確定了最佳反應條件，在此條件下，3-吡啶乙酸鹽酸鹽的收率可達92.3%，純度達98%以上。

（2）該方法有效利用公司副產，工藝操作簡單，具有較好的工業(yè)化前景。