結直腸癌同時性肝轉移患者原發灶切除的預后分析

馬曉龍關旭楊潤坤劉恩瑞魏然趙志勛黃海洋陳海鵬劉正姜爭陳瑛罡王錫山

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。2018年GLOBOCAN發布的惡性腫瘤排名中，結直腸癌發病率位列第三位，死亡率位列第二位［1］。在確診結直腸癌時，15%～25%的患者同時存在肝轉移，而其中約80%～90%的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除［2-4］。

目前的NCCN和ESMO指南推薦中，全身化療依舊是結直腸癌同時性肝轉移患者的一線治療方案［5-8］。在IV期腸癌患者中，原發灶切除（primary tumor resection，PTR）往往是用來處理腫瘤相關并發癥，如梗阻、出血或穿孔等。而對于轉移灶無法切除，且原發灶無癥狀或癥狀輕微的患者，PTR能否使該類人群生存獲益，目前仍有爭議。本研究對國家癌癥中心數據庫中結直腸癌同時性肝轉移患者進行回顧性分析，探討接受原發灶切除+化療（原發灶切除組）或單純化療（單純化療組）兩種不同治療策略的肝轉移灶無法切除患者的生存差異。

資料與方法

一、研究對象

篩選2010年1月～2018年2月在國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院診斷和治療的結直腸癌同時性肝轉移患者2 474例。

二、納入與排除標準

1.納入標準：（1）經病理學診斷為結直腸腺癌或黏液腺癌；（2）轉移灶僅限為肝臟，且經MDT團隊討論認為肝轉移灶無法手術切除；（3）患者原發灶無臨床癥狀或癥狀輕微；（4）所有患者均接受化療，原發灶切除組患者包括化療+手術+化療和手術+化療兩種治療模式。

2.排除標準：（1）病理診斷為神經內分泌腫瘤、間質瘤等患者；（2）合并肝外轉移者；（3）失訪患者。

本研究最終共納入371例患者，所有患者均接受化療，其中162例患者同時接受原發灶切除手術（原發灶切除組），209例患者未接受原發灶切除手術（單純化療組）。隨訪截止時間2020年10月31日。隨訪內容包括生存情況、死亡原因及死亡日期。隨訪過程中發現入組患者死亡均為腫瘤相關性死亡，因此本研究采用腫瘤特異性生存時間（cancer specific survival，CSS）替代總生存時間（overall survival，OS）。CSS定義為結直腸癌肝轉移確診時間至患者死亡時間。

三、統計學方法

使用SPSS 23.0和GraphPad Prism 8.0軟件進行統計學分析。計數資料采用卡方檢驗或Fisher's精確檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應用Log-rank法比較生存率。應用Cox比例風險模型分析影響結直腸癌同時性肝轉移患者預后因素。同時為避免基線資料不均衡引起的偏倚，本研究采用傾向得分匹配法對兩組患者進行1∶1匹配，預測變量為性別、年齡、腫瘤部位、CEA水平、組織學分級、病理類型及淋巴結轉移情況，匹配容差0.7，抽樣方法為不放回抽樣。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入患者的基線資料

本研究共納入371例結直腸癌同時性肝轉移患者，其中單純化療組209例，原發灶切除組162例。入組患者中右半結腸指盲腸、升結腸以及橫結腸近2/3段；左半結腸指橫結腸遠1/3段、降結腸、乙狀結腸及直腸。兩組患者在組織學分級、淋巴結轉移之間差異有統計學意義（χ2=24.26，9.37；P＜0.05）。傾向得分匹配后，共納入288例患者（兩組各144例），組間差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料［例（%）］

二、影響結直腸癌同時性肝轉移患者預后的相關因素

對納入的288例患者單因素分析發現，腫瘤位置、病理類型、有無淋巴結轉移、CEA水平和原發灶是否手術均與CSS相關。多因素分析顯示，原發灶未切除、右半結腸、黏液腺癌，淋巴結轉移以及CEA異常是同時性肝轉移患者的獨立危險因素（表2）。

表2 結直腸癌同時性肝轉移患者預后的單因素和多因素COX分析

三、單純化療與原發灶切除組患者的生存分析及亞組分析

原發灶切除組患者預后明顯優于單純化療組（χ2=18.25，P＜0.01）。傾向得分匹配后同樣表明原發灶切除組預后更好（χ2=20.37，P＜0.01），見圖1。原發灶切除組患者的中位生存時間為22個月，而單純化療組僅16個月。同時原發灶切除組患者的3年CSS達到20.2%，而單純化療組只有11.1%。亞組分析表明，右半結腸癌、無淋巴結轉移的患者并未從原發灶切除手術中獲益，其余亞組患者均能從原發灶切除中獲益，見圖2。

圖1 單純化療與原發灶切除組總體生存情況。1A：傾向得分匹配前Kaplan-Meier曲線。1B：傾向得分匹配后Kaplan-Meier曲線

圖2 亞組分析森林圖

討 論

對于轉移灶無法切除的結直腸癌患者，原發灶切除主要目的是預防原發腫瘤相關的并發癥。盡管在初診時原發灶無臨床癥狀或癥狀輕微，但并非所有的患者都能從化療中獲益，隨著疾病進展，可能會發生與腫瘤相關的嚴重并發癥，包括腫瘤大出血，腸梗阻或穿孔等［9-10］。目前全身化療藥物的不斷發展，使得原發灶相關的并發癥及急診手術的比例較前降低［11-12］。一項薈萃分析顯示轉移灶不可切除的IV期患者最初接受化療時，約22%的患者存在原發性腫瘤相關并發癥，其中87%需要急診手術［13］。與擇期手術相比，急診手術的并發癥發生率和死亡率更高［14-15］。化療期間原發灶出現并發癥的患者預后較差［13，16］。因此，原發灶切除在某些轉移性結直腸癌患者中是不可避免的。

本研究表明對于肝轉移灶無法切除的結直腸癌患者中，原發灶切除組（接受原發灶切除+化療）患者預后明顯優于單純化療組患者。對入組患者傾向得分匹配后仍舊表明患者可以從原發灶切除中生存獲益。原發灶切除組患者3年腫瘤特異性生存率達到20.2%。既往的回顧性研究表明，同時性mCRC患者可能從原發灶切除中獲益［17-19］。一項前瞻性多中心隨機對照試驗結果表明，原發灶切除組的2年CSS顯著高于單純化療組（72.3%vs.47.1%；P=0.049）。盡管2年OS沒有達到統計學差異，但原發灶切除組OS達到69.5%而單純化療組僅為44.8%［20］。同時該研究擬入組480例患者，但因招募困難，僅納入52例患者，便提前終止試驗。隨訪時間短，仍需進一步隨訪。原發灶切除提高mCRC患者生存時間的機制目前尚未明確。有研究認為，原發腫瘤切除與免疫系統的恢復相關，進而提高了生存率。mCRC患者的中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）升高，切除原發灶可使NLR逆轉，同時發現患者的生存率也得到了提高。這表明切除原發腫瘤可能會消除由原發腫瘤引起的全身性炎癥的負面預后效應［21］。既往的研究證實，在轉移性腎癌或卵巢癌中，通過切除原發灶降低腫瘤負荷可使患者生存獲益［22-23］。一項研究表明，原發腫瘤切除可以通過增加血管生成標記物（如VEGF-A，VEGFR-1，VEGFR-2和PIGF）來預防肝臟內的微轉移［24］。也有研究發現原發灶切除續貫化療提高生存率也可能是由于減輕全身腫瘤負荷后，患者對化療的反應更好［25］。

本研究還發現原發腫瘤位置是肝轉移灶無法切除的結直腸癌患者的獨立預后因素，右半結腸癌患者預后差于左半結腸癌。本研究結果與既往的研究結果相一致［26-29］。其可能的原因包括：（1）右半結腸與左半結腸不僅在胚胎發育和血液供應上不同，而且在大體病理及臨床病理特點上也存在差異［30-31］。左半結腸癌更容易出現腸梗阻或其他臨床癥狀，而右半結腸癌多癥狀輕微或隱匿。右半結腸癌患者確診時比左半結腸癌患者年齡更大，且有更多的合并癥［31］；（2）右半結腸癌分化差的腺癌比例更高［32］；（3）右半結腸癌BRAF、KRAS突變及MSI-H比例更高［33］；（4）右半結腸癌在生物學行為上侵襲性更強［34］。同時從亞組分析中發現原發灶切除能提高左半結腸癌患者CSS，而右半結腸癌患者CSS卻未能改善。Zhang等［26］的研究也發現對于轉移灶無法切除的結直腸癌患者，姑息切除右半結腸并不能改善預后。可能的原因是右半結腸癌患者KRAS突變比例更高［33］，而KRAS突變是手術切除效果的負性影響因子［35-36］。

淋巴結轉移是結直腸癌患者預后的不良因素，在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌中已經得到證實。但在IV期結直腸癌中對于患者預后的影響報道較少。本研究發現淋巴結轉移是結直腸癌同時性肝轉移患者的獨立危險因素。Liu等［37］對496例IV期患者進行分析發現，N分期與患者的預后顯著相關，N2、N1期患者的預后明顯差于N0期患者。Scherman等［38］的研究也證實淋巴結轉移是接受根治性手術的結直腸肝轉移患者不良預后因素。但在本研究中，淋巴結轉移患者可從原發灶切除中獲益，而無淋巴結轉移的患者可能無法從手術中獲益。其具體機制尚不清楚，可能與降低腫瘤負荷的程度有關，但仍需大樣本數據進一步驗證。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究屬于單中心回顧性研究，難免存在選擇偏倚。其次，本研究患者接受化療及靶向治療方案存在不同，腫瘤基因突變情況可能會影響患者的生存情況。

綜上所述，本研究表明，原發灶切除能夠使結直腸癌同時性肝轉移患者生存獲益，但仍需大樣本的前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。