可溶性生長刺激表達基因2蛋白對免疫檢查點抑制劑相關心肌炎預后的預測價值

李 政， 王 妍 ， 林瑾儀， 趙士海， 陳佳慧， 周宇紅， 劉天舒， 但 冰， 程蕾蕾*

1.復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科，上海 200032 2.上海市心血管病研究所，上海 200032 3.上海市影像醫學研究所，上海 200032 4.復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032 5.復旦大學附屬中山醫院心內科，上海 200032 6.復旦大學附屬中山醫院放射診斷科，上海 200032 7.上海敦復醫院腫瘤內科，上海 200032

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)對多種惡性腫瘤的治療效果顯著，但其帶來的免疫相關不良反應(immunerelated adverse events，irAEs)也越來越引起關注[1-2]。免疫檢查點抑制劑相關心肌炎(immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis，ICIAM)是最嚴重的irAE，死亡率達50%[3]。ICIAM常發生于ICIs使用后17～65 d，且癥狀隱匿，主要通過心電圖、心肌酶譜、超聲心動圖和心臟磁共振的聯合檢查確診。

近年來，有研究[4-6]發現，可溶性生長刺激表達基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)在心肌損傷、纖維化的過程中表達增加，對心肌梗死、心力衰竭等病理狀態敏感且對預后有重要的獨立預測價值。本研究旨在探討sST2對ICIAM患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月1日至2020年12月31日于復旦大學附屬中山醫院腫瘤心臟病多學科聯合門診隨訪的、采用ICIs治療期間發生ICIAM的患者19例。所有患者均通過病史、癥狀、心電圖、心肌標志物、超聲心動圖和磁共振等綜合確診。其中男性11例(57.89%)，女性8例(42.11%)，年齡(62.32±8.29)歲。

納入標準：(1)有原發腫瘤病史，且使用ICIs；(2)ICIs治療期間出現心功能異常，包括心肌標志物上升，患者出現胸悶、乏力、心悸、水腫等癥狀，經復旦大學附屬中山醫院腫瘤心臟病學多學科聯合門診確診為ICIAM；(3)在復旦大學附屬中山醫院治療并隨訪。排除標準：(1)由于病史不明確等原因，不能排除由其他原因導致的心功能異常；(2)失隨訪，無患者預后信息。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準(1212117-6)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集患者年齡、性別、心臟病史、糖尿病、高血壓、有無心律失常等一般資料。記錄患者用藥后的irAEs，如肌炎/肌無力、肝功能損傷、甲狀腺功能異常(包括甲狀腺功能亢進或減退)等。記錄患者ICIAM的癥狀、伴發irAEs情況，治療期間血清sST2、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)的峰值濃度，以及超聲心動圖、心電圖、磁共振等輔助檢查結果。

以患者用藥后第1次檢查異常為發病時間并開始隨訪，隨訪至患者死亡或出院。根據患者治療轉歸(好轉和死亡)，將患者分為生存組(n=15)和死亡組(n=4)，比較2組患者sST2、NT-proBNP、cTnT等指標的差異。

2 結 果

2.1 臨床指標 結果(表1)顯示：生存組和死亡組患者年齡、性別、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史、冠心病史等差異無統計學意義。

4例患者因胸悶、胸痛等心臟相關癥狀就診，其中2例患者死亡。生存組與死亡組的心臟相關癥狀構成比差異無統計學意義。伴有肌炎/肌無力4例，伴有甲狀腺功能異常10例，伴有肝功能損傷7例，伴有皮疹1例，伴有神經系統癥狀1例；生存組與死亡組患者伴發的irAEs構成比差異無統計學意義。生存組和死亡組激素起始沖擊量、治療期間聯合免疫球蛋白或免疫抑制劑的比例差異無統計學意義。

表1 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎患者的臨床指標

2.2 實驗室檢查指標 結果(表2)顯示：死亡組的sST2較生存組顯著升高，差異有統計學意義(P=0.014)。死亡組NT-proBNP與cTnT較生存組均升高，但差異無統計學意義(P=0.061、0.127)。

表2 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎患者隨訪期間血清sST2、NT-proBNP及cTnT峰值

2.3 相關性分析結果 Spearman分析顯示，隨訪中sST2峰值濃度與患者生存有較強的負相關性(r=-0.683，P=0.010)。

2.4 sST2預測ICIAM的預后價值 受試者工作特征曲線(ROC)結果(圖1)顯示：當隨訪sST2峰值濃度為87.5 ng/mL時，預測ICIAM預后的曲線下面積(AUC)為0.967(P=0.018)，靈敏度為90.0%，特異度為100.0%。

2.5 其他輔助檢查結果 兩組患者心電圖特異性表現(如ST-T、QRS波異常等)的構成比差異無統計學意義。共3例患者超聲心動圖檢查提示心肌收縮活動異常，其中1例生存組患者左室側壁中下段及左室后壁中下段收縮減弱，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)為60%；1例生存組患者左室乳頭肌水平室間隔、前壁及心尖部各節段收縮活動減弱，LVEF為41%；1例死亡組患者左室下壁、室間隔縱向、心尖部收縮活動減弱，二尖瓣瓣尖毛絮狀占位，LVEF為56%。3例患者出現少量心包積液。其余患者超聲心動圖表現正常或無特異性表現。兩組患者間超聲心動圖特異表現的構成比差異無統計學意義。

共13例患者行心臟磁共振檢查，其中11例異常，均表現為不同程度左室心肌水腫、炎癥、延遲強化。生存組與死亡組患者心臟磁共振異常表現的構成比差異無統計學意義[77.8%(7/9)vs100.0%(4/4)，χ2=0.037，P=1.000]。

圖1 sST2預測ICIAM患者預后的ROC

3 討 論

ICIAM的病理基礎可能是ICIs與正常組織結合后，導致T細胞在心肌組織中浸潤，并聯合細胞因子介導心臟功能損害[7]。既往研究[8-10]顯示，ICIAM的發生率為0.27%～1.14%，但其致死率高達50%，因此，臨床早期確診和治療十分重要。

ICIs聯合用藥可增加ICIAM的發生，且較單獨用藥患者發生ICIAM后預后差。有研究[5,7]顯示，nivolumab和ipillimumab聯用時，ICIAM的發生率是單用nivolumab的4.74倍。ICIAM患者的始發癥狀多不典型，可表現為胸痛、胸悶、呼吸困難等。患者心電圖可表現為心律失常、傳導阻滯等，心肌酶輕度升高，還可能同時存在肌炎和肌無力[7,11]。因此，臨床不僅須將ICIAM與心肌梗死鑒別，還要排除其他原因導致的心肌損傷，這對臨床醫師提出了挑戰，因此腫瘤科和心內科的聯合診斷尤其重要。

ST2是Toll樣受體/IL-1受體中的一員，既往研究認為IL-33/ST2通路參與T細胞介導的免疫反應，近年來還發現其對心肌梗死、心力衰竭等病理狀態敏感，且對患者預后有重要的獨立預測價值[4-6]。Kakkar等[6]認為，心臟纖維母細胞和心肌細胞可表達IL-33和sST2，且sST2在心力衰竭、心肌纖維化患者中表達增加，表明在生物力學負載狀態下的纖維母細胞和心肌細胞中，IL-33/ST2通路可能對心肌細胞有保護作用。

Aula等[5]研究發現，放療與激素聯合治療的乳腺癌患者血清sST2升高，提示sST2可作為患者心功能降低的預測指標。Huang等[12]發現，sST2可預測乳腺癌化療過程中心功能和心臟結構改變。本研究發現，sST2與ICIAM患者預后負相關，生存組隨訪期間sST2峰值濃度較死亡組降低，差異有統計學意義(P=0.014)。ROC分析顯示，sST2預測ICIAM的截斷值為87.5 ng/mL，其預測靈敏度為90.0%，特異度為100.0%，提示sST2可作為ICIAM患者預后的預測指標。然而，本研究中，死亡和生存患者是否聯合用藥、隨訪過程中cTnT和NT-proBNP峰值濃度、輔助檢查特異性表現的構成比、激素起始沖擊劑量、聯合免疫球蛋白(或其他免疫抑制劑)的比例差異無統計學意義，可能與本研究樣本量較小有關。

本研究存在一定的局限性：(1)單中心研究，可隨訪的患者較少、個體差異性大，這可能導致多項數據組間差異無統計學意義，今后需加大樣本量進一步分析；(2)部分輕癥患者血液樣本采樣時間不固定，sST2峰值濃度可能有誤差。

綜上所述，sST2可作為ICIAM患者預后的預測指標，為臨床中ICIAM的患者治療方案的制定和更新提供參考，但須加大樣本量進一步驗證。