獲得性免疫缺陷綜合征合并隱球菌性腦膜炎預后影響因素分析*

涂文瑤，何娟，龍海，吳君，梁躍東,**

(1.貴州醫科大學附屬醫院 感染科，貴州 貴陽 550004；2.貴陽市公共衛生救治中心 艾滋病科，貴州 貴陽 550004)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)侵入機體后導致T細胞免疫功能缺陷為主的一種免疫系統缺陷病，易引起各種機會性感染[1]。隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)是AIDS患者常見的機會性感染[2]。據統計，全球3 670萬例HIV感染者中每年約有96萬例感染CM，在一些抗逆轉錄病毒和抗真菌治療條件有限的地區，AIDS合并CM死亡率可高達60%[3]；如未經抗真菌治療，死亡率可達100%[4]；即使在發達地區，AIDS合并CM 死亡率也可達15%～25%[5-6]。AIDS合并CM的首發癥狀沒有特異性，臨床常發生誤診和漏診、導致患者錯過最佳治療時間。對AIDS合并CM不同預后影響因素的研究，有助于個體化、有針對性的治療，在一定程度上降低患者死亡風險。探索AIDS合并CM臨床流行病學特征及預后影響因素，是早期識別疾病、及時對癥治療及降低該病發病率的關鍵[7]。目前，關于AIDS合并CM患者臨床特征及預后影響因素的研究較少，因此，本研究對137例AIDS合并CM患者的臨床資料進行回顧性分析，探討AIDS合并CM患者的臨床特征及預后影響因素，為進一步提高AIDS合并CM的早期診斷率，及時制定全面、合理的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月1日—2019年12月31日收治的AIDS合并CM共213例患者的病歷資料，納入標準：AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南(2018版)》診斷標準[8]，CM診斷標準[9]為腦脊液隱球菌墨汁染色涂片、腦脊液培養及腦脊液CrAg檢測三項中任意一項陽性即可診斷。根據標準納入213例患者，排除重復住院病人11例、合并病毒性腦膜炎9例、合并結核性腦膜炎12例、合并化膿性腦膜炎8例、合并其他惡性腫瘤2例及臨床資料不齊患者34例，最終納入研究137例，其中男112例、女25例，年齡10～85歲，平均(42.73±13.79)歲。

1.2 方法

1.2.1分組 采用對患者病歷資料的查閱、艾滋病門診隨診記錄及電話回訪相結合的方式進行隨訪，隨訪時間從首次診斷為AIDS合并CM至死亡之日或結束隨訪之日止，于2020年6月30日結束隨訪。根據隨訪結束時生存狀況(生存/死亡)將137例患者分為生存組(111例)和死亡組(26例)。

1.2.2觀察指標 收集137例患者年齡、性別、臨床癥狀(頭痛、發熱、嘔吐及意識障礙)、影像學檢查(胸部CT、頭顱CT或MRI)及血常規、C反應蛋白、紅細胞沉降率、降鈣素原、血(1,3)-β-D葡聚糖、細菌內毒素、血液CrAg陽性率、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量、腦脊液氯化物、腦脊液葡萄糖及腦脊液蛋白指標。所有實驗室檢查及影像學檢查入院3 d內完成。

1.3 統計學處理

使用Excel 2013收集數據，SAS 9.4統計分析軟件進行數據處理與統計分析。計數資料采用n(%)表示，組間計數資料單因素分析采用χ2或Fisher精確概率檢驗，采用多因素COX比例風險回歸模型，確定AIDS合并CM的獨立預后影響因素。Kaplan-Meier法測定患者生存率，Log-rank檢驗各影響因素差異的顯著性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIDS合并CM情況

截止2020年6月30日隨訪結束，共納入137例患者，隨訪率為100%，隨訪時間(25.33±15.64)個月，年齡10～85歲、平均(42.73±13.79)歲，；死亡組26例、占19.00%，生存組111例、占81%，單因素分析結果顯示：2組AIDS合并CM患者的年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性率等因素比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。性別、入院癥狀、影像學檢查、單核細胞數、紅細胞沉降率、降鈣素原、細菌內毒素檢測、腦脊液氯化物、腦脊液葡萄糖及腦脊液蛋白等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 AIDS合并CM患者臨床特征的單因素分析[n(%)]

2.2 AIDS合并CM患者多因素COX分析

以患者預后(0=死亡，1=生存)為因變量，將單因素分析有統計學意義的變量(年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性率)納入COX比例風險模型進行多因素分析,結果顯示患者年齡(HR=4.375,95%CI為1.855～10.319,P=0.001)、CD4+T淋巴細胞(HR=4.110,95%CI為2.351～12.553,P=0.013)、HIV病毒載量(HR=5.040，95%CI為1.119～22.699，P=0.035)及血液CrAg陽性(HR=8.135,95%CI為2.353～26.113,P=0.001)是AIDS合并CM獨立預后影響因素，見表2。

表2 影響AIDS合并CM患者預后的Cox比例風險回歸模型分析結果

2.3 不同AIDS合并CM患者的生存分析

截至2020年6月30日，共隨訪137例患者，隨訪率為100%，隨訪時間(25.33±15.64)個月。隨訪患者中26例死亡(含院內死亡及院外死亡)，獲得隨訪的患者1 年、2年及3年生存率分別為91.2%、84.6%及83.8%，平均生存時間為(52.27±1.89)個月(95%CI為48.55～55.99)。Log-rank檢驗及Kaplan-Meier法測定的生存曲線顯示：患者年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量及血液CrAg檢測對生存率均有影響(P<0.05)，年齡≥50歲、CD4+T淋巴細胞<50個/μL、HIV病毒載量≥1×107拷貝/L及血液CrAg陽性這4種影響因素可導致患者整體生存率明顯下降，死亡風險增加。見圖1。

注：A為不同年齡AIDS合并CM患者生存曲線，B為不同CD4+T淋巴細胞AIDS合并CM患者生存曲線，C為不同HIV病毒載量AIDS合并CM患者生存曲線，D為血液隱球菌抗原陽性和陰性AIDS合并CM患者生存曲線

3 討論

CM是由隱球菌引起的中樞神經系統深部真菌病，是AIDS常見的機會性感染之一，現已成為艾滋病患者住院和死亡的一個重要原因，AIDS合并CM患者病情較重，治療療程長，死亡率高[2]。其誤診、診斷不及時是導致AIDS合并CM患者高死亡率的原因之一[10]，因此探究AIDS合并CM臨床流行病學及預后影響因素，有助于早期識別疾病，為臨床干預尋找好的突破口，進而改善患者預后，降低死亡率。

隱球菌易侵犯免疫功能受損的宿主，尤其是AIDS患者，當隱球菌侵入患者中樞神經系統引起CM時，其因感染的嚴重程度和患者的免疫狀況不同而引起不同的臨床癥狀[11]。研究發現AIDS合并CM患者最常見的臨床癥狀為頭痛、發熱、惡心、嘔吐及意識障礙[12-14]，本研究的患者也大多以頭痛、發熱、嘔吐及意識障礙等臨床癥狀就診。但在臨床，這些臨床癥狀也出現在其他中樞神經系統病變的患者[7,14]，在預測AIDS合并CM方面缺乏特異性。提示臨床醫生更應該重視出現頭痛、發熱、嘔吐及意識障礙等癥狀的患者，盡早進行血漿及腦脊液檢查，盡可能避免漏診、誤診CM，為AIDS合并CM患者提供及時的治療，以改善患者預后，降低病死率。

AIDS合并CM患者預后受多方面因素影響，長期累計生存率較低。本研究的單因素分析結果顯示：年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性是AIDS合并CM預后影響因素。多因素COX比例風險回歸模型顯示：年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量及血液CrAg陽性是AIDS合并CM獨立預后影響因素。經Log-rank檢驗及Kaplan-Meier法測定的生存曲線證實AIDS合并CM患者整體生存率低，年齡≥50歲、CD4+T淋巴細胞<50個/μL、HIV病毒載量≥1×107拷貝/L及血液CrAg陽性可導致患者整體生存率明顯下降，死亡風險增加。魯雁秋和魯夢舒等[15-16]對AIDS合并CM患者預后影響因素的研究也發現年齡是AIDS合并CM患者預后影響因素，支持本研究結果。提示醫務人員臨床上須重視高齡AIDS患者CM的早期診斷。CD4+T淋巴細胞是具有免疫功能的T輔助細胞，是一種能直接反應機體免疫力的指標。Tugume等[17]研究發現在AIDS合并CM患者中，高CD4+T淋巴細胞比CD4+T淋巴細胞<50個/μL預后好。魯夢舒等[16]對80例AIDS合并CM患者的預后影響因素研究發現及HIV病毒載量及CD4+T淋巴細胞是AIDS合并CM預后影響因素，本研究與他們研究結果一致。多因素COX分析顯示CD4+淋巴細胞及HIV病毒載量是AIDS合并CM的獨立預后影響因素，可作為AIDS合并CM預后判斷和監測療效的重要指標。本研究Kaplan-Meier生存曲線結果也顯示CD4+T淋巴細胞<50個/μL的AIDS合并CM患者生存率明顯低于CD4+T淋巴細胞≥50/μL患者，HIV病毒載量≥1×107拷貝/L的AIDS合并CM患者預后明顯較低病毒水平的患者差，可能與HIV病毒能破壞CD4+T淋巴細胞的結構和功能，導致免疫功能嚴重抑制，機體的抵抗力下降有關。因此有學者建議AIDS合并CM患者在抗真菌治療后4～6周后應積極啟動抗病毒治療、降低HIV病毒載量、增加CD4+T淋巴細胞以延緩病情的進展[1]。血液CrAg早期檢測對快速識別隱球菌病、及時抗真菌治療意義重大，可預防AIDS合并CM患者臨床感染的發展，是降低死亡率的關鍵[18-20]。Ssebambulidde等[21]認為當未做CSF隱球菌墨汁染色涂片及培養或CSF隱球菌墨汁染色涂片及培養均陰性，而血液CrAg陽性時，提示可能是早期CM。有學者也認為血液CrAg檢測是降低AIDS合并CM相關死亡率和發病率的一種手段，他們建議將血液CrAg檢測納入HIV治療指南[22]。與他們研究結果相同，本研究顯示AIDS合并CM患者血液CrAg陽性檢測率高，對早期識別AIDS合并CM診斷有輔助作用。此外，本研究還發現血液CrAg陽性患者生存率明顯低于CrAg陰性患者，是AIDS合并CM患者獨立預后影響因素，這與Borges等[23]的研究結果一致，也進一步證明了對AIDS合并CM患者檢測血液CrAg的必要性。Rhein等[24]報道，腦脊液(1,3)-β-D-葡聚糖對診斷深部真菌敏感性高，能輔助AIDS合并CM的早期診斷，當腦脊液(1,3)-β-D-葡聚糖>5×105ng/L時AIDS合并CM患者死亡率增加。Obayashi等[25]也在6例CM死亡患者體內檢測到血漿(1,3)-β-D-葡聚糖，其平均水平高達5.38×105ng/L。與他們研究結果相似，本研究在137例AIDS合并CM患者血漿中檢測到(1,3)-β-D葡聚糖，且濃度有不同程度升高，單因素分析顯示血(1,3)-β-D-葡聚糖是AIDS合并CM患者預后影響因素，血(1,3)-β-D-葡聚糖>2×105ng/L與不良預后相關。目前國內外關于血(1,3)-β-D-葡聚糖濃度高低對AIDS合并CM預后影響的研究較少。本研究顯示血(1,3)-β-D-葡聚糖濃度是AIDS合并CM預后影響因素，但因研究樣本量相對較少，血(1,3)-β-D-葡聚糖對AIDS合并CM預后影響有待進一步深入研究。

綜上所述，患者年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg是影響AIDS合并CM預后影響因素，其中年齡、CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量及血液CrAg是獨立預后影響因素，臨床上應積極加強對這些影響因素的檢測、干預及治療，以降低病死率，提高患者生存質量。