利拉魯肽聯合二甲雙胍在伴胰島素抵抗2 型糖尿病患者中的應用觀察

趙敏 魏翠艷

（河南省永城市人民醫院內分泌一科 永城476600）

2 型糖尿病（T2DM）屬于慢性進展性代謝紊亂綜合征，病理基礎是胰島素抵抗與胰島β 細胞功能障礙。胰島素抵抗伴隨著T2DM 發病始終，患者確診時胰島β 細胞減退便已達1/2 以上， 而明顯伴胰島素抵抗的T2DM 患者多為肥胖人群， 常規治療后胰島素抵抗狀態、脂代謝水平等仍未達到期望水平，探尋一種更為有效的方案對伴胰島素抵抗T2DM 患者病情控制有重要意義[1]。二甲雙胍是臨床治療T2DM患者的一線藥物，可增加肝臟對胰島素敏感性，有效控制血糖，但改善胰島β 細胞功能較弱，常需聯合其他藥物共同起效。 利拉魯肽是臨床新藥，屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，具有改善胰島素抵抗、降低血糖、減輕體質量等優點[2]。 本研究將利拉魯肽與二甲雙胍聯合應用于伴胰島素抵抗T2DM患者治療中，旨在探討其療效。 現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月～2019 年10 月我院收治的91 例伴胰島素抵抗T2DM 患者， 以隨機數字表法分為對照組45 例和研究組46 例。 研究組男25 例，女21 例；年齡42～61 歲，平均（50.81±4.38）歲；病程2～12 年，平均（6.79±2.37）年。對照組男26 例，女19 例；年齡41～63 歲，平均（51.89±5.43）歲；病程2～11 年，平均（6.42±2.13）年。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：符合伴胰島素抵抗T2DM 的診斷標準，任意2 次空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L 或任意2 次糖耐量試驗餐后2 h 血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L， 經飲食與常規藥物治療后體質量指數（BMI）仍≥28 kg/m2；近6 個月未使用減肥藥；已簽署知情同意書。（2）排除標準：1 型糖尿病者；認知功能障礙者；對本研究藥物過敏者；甲狀腺功能低下等所致肥胖者；腎性糖尿、應激性糖尿者。

1.3 治療方法 兩組均予以T2DM 健康教育、飲食管理、 科學運動等基礎干預。 對照組予以鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H20174087）治療，口服，1 g/次，2次/d。 研究組給予利拉魯肽注射液（注冊證號S20160004） 聯合二甲雙胍治療， 利拉魯肽皮下注射，0.6 mg/次，1 次/d，持續1 周后，增加劑量至1.2 mg/次，1 次/d，并以此劑量持續用藥；二甲雙胍用藥方法同對照組。 兩組均接受12 周的治療，若治療期間出現低血糖，適當遵醫囑降低藥物劑量。

1.4 觀察指標 （1）糖代謝指標：FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）。（2）脂代謝指標：抽取患者3 ml 外周靜脈血，取血清，生化分析儀測定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）水平。（3）BMI。（4）血管內皮功能： 采集患者空腹外周靜脈血3 ml，3 000r/min 離心10 min，-20℃下待測，使用放射免疫法檢測血清內皮素-1（ET-1），改良硝酸鹽還原法檢測患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.5 統計學分析 研究數據分析均采用SPSS22.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組糖代謝指標比較 治療前兩組FPG、HbA1c 比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組FPG、HbA1c 均低于對照組（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組糖代謝指標比較（±s）

表1 兩組糖代謝指標比較（±s）

HbA1c（%）治療前 治療后研究組對照組組別 n FPG（mmol/L）治療前 治療后46 45 7.01±0.78 7.85±0.82 t P 9.04±1.52 8.97±1.19 0.244 0.808 6.13±0.93 7.02±1.01 4.374＜0.001 9.27±1.13 9.02±0.97 1.131 0.261 5.008＜0.001

2.2 兩組脂代謝指標及BMI 比較 治療前兩組脂代謝指標及BMI 比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組血清LDL-C、TC 水平均低于對照組，BMI低于對照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組脂代謝指標及BMI 比較（±s）

表2 兩組脂代謝指標及BMI 比較（±s）

BMI（kg/m2）治療前 治療后研究組對照組組別 n LDL-C（mmol/L）治療前 治療后TC（mmol/L）治療前 治療后46 45 t P 3.73±0.32 3.69±0.38 0.544 0.288 2.78±0.30 3.20±0.29 6.788＜0.001 5.72±0.68 5.66±0.71 0.412 0.682 4.34±0.39 5.15±0.45 9.182＜0.001 30.34±1.15 29.95±1.27 1.536 0.128 26.14±1.02 27.33±0.95 5.756＜0.001

2.3 兩組血管內皮功能比較 治療前兩組血清ET-1、NO 水平比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組血清ET-1 水平低于對照組，血清NO 水平高于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組血管內皮功能比較（±s）

表3 兩組血管內皮功能比較（±s）

NO（μmol/L）治療前 治療后研究組對照組組別 n ET-1（mg/L）治療前 治療后46 45 t P 105.24±8.10 103.12±7.65 1.283 0.203 58.14±5.94 70.23±6.87 8.986＜0.001 47.58±4.52 48.26±5.01 0.680 0.498 65.23±5.16 58.75±6.01 5.523＜0.001

3 討論

T2DM 胰島素抵抗是胰島素效應器官（肝臟、脂肪組織等）對正常水平胰島素作用產生低于正常生理效應的病理狀態，患者血糖等內分泌指標難控，而研究發現胰島素抵抗還與體質量過高存在密切聯系[3]。因此，尋找一種既能有效控制血糖，改善胰島素抵抗與胰島β 細胞功能， 又不會增加體質量的治療方案，對控制患者病情至關重要。

二甲雙胍作為治療T2DM 的一線藥物， 可通過減少肝糖輸出，增加周圍組織對胰島素敏感性，提高非胰島素依賴組織對機體葡萄糖利用，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，從而改善胰島素抵抗，調節血糖水平，并可作用約8 h，效果確切[4～5]。 但對于伴胰島素抵抗T2DM 患者， 單純用藥并不能發揮理想治療效果，需在此基礎上配合其他藥物控制患者體質量等相關指標。 利拉魯肽與天然酰化GLP-1 類似物的同源性達97%， 在體內高糖環境下可提高細胞內cAMP 水平，開放Ca2+通道，關閉K+通道，營造細胞內高鈣，進而促進胰島素合成、釋放，提高組織細胞對胰島素敏感性。且利拉魯肽皮下給藥后，有較長半衰期，延長發揮作用時間，進而延長患者飽腹感，持續控制機體血糖處于較低水平， 改善胰島β 細胞功能[6～8]。 本研究結果顯示，治療后研究組FPG、HbA1c低于對照組（P＜0.05），提示利拉魯肽與二甲雙胍聯合使用后，可發揮協同調節機體糖代謝的作用，改善患者胰島素抵抗狀態，提高胰島β 細胞功能，進而有效降低FPG、HbA1c。 此外， 治療后研究組血清LDL-C、TC 水平均低于對照組，BMI 低于對照組（P＜0.05），說明利拉魯肽與二甲雙胍聯合還可調節脂代謝指標，降低BMI。 利拉魯肽與二甲雙胍聯合可增加胰島素敏感性，調節血脂水平，其中利拉魯肽能減少胰高血糖素分泌，進而延遲胃排空，抑制患者食欲，從而減輕體質量。

隨著糖尿病患者病情進展， 微炎癥與血脂水平逐漸破壞患者血管內皮功能， 患者外周血ET-1 水平升高，NO 水平降低。 本研究結果顯示，治療后研究組血清ET-1 水平低于對照組，血清NO 水平高于對照組（P＜0.05），說明利拉魯肽與二甲雙胍聯合還可改善伴胰島素抵抗T2DM 患者血管內皮功能。 利拉魯肽能抑制高糖誘導的細胞內活性氧簇升高與內皮細胞凋亡，還可降低機體炎癥反應，故而可提高患者血管內皮功能。

綜上所述， 利拉魯肽聯合二甲雙胍應用于伴胰島素抵抗T2DM 患者，可明顯改善胰島素抵抗狀態，提高胰島β 細胞功能， 調節患者糖脂代謝指標，改善血管內皮功能，促進疾病轉歸。