解毒散結方聯合化療治療晚期胃癌療效及對患者血管內皮生長因子和受體的影響

蔣 峰，柳小芳，高藝文，孫曉虹，蔣士卿

(1.濱州醫學院煙臺附屬醫院，山東 煙臺 264100;2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450003)

臨床上多采用化療治療晚期胃癌患者，化療雖然可以降低晚期胃癌患者的病死率，但隨著化療次數的增加，替吉奧、奧沙利鉑等化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，也會增加化療藥物對正常細胞的毒性[1-2]。中醫學中胃癌屬于“腹脹”“胃脘痛”等范疇，多為痰瘀熱毒、氣陰兩虛，致脾胃虛弱、瘀毒蘊結，應以健脾化瘀、養陰解毒為治則[3]。解毒散結方由金銀花、連翹、皂刺、玄參等中藥組成，具有解毒散結、清熱利濕、健脾益氣之功效[4]。解毒散結方能夠改善胃癌患者的臨床癥狀[5]，但關于其聯合化療治療晚期胃癌患者的研究尚少，且其聯合替吉奧、奧沙利鉑化療對晚期胃癌患者血清血管內皮生長因子-A(VEGF-A)、血管內皮生長因子-D(VEGF-D)、血管內皮生長因子受體-1(VEGFR-1)的影響仍待進一步探究。本研究特取醫院收治的102例晚期胃癌(脾胃虛弱、瘀毒蘊結證)患者，探究解毒散結方聯合化療的治療效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年6月本院收治的102例晚期胃癌患者為研究對象，以隨機數字表法分為對照組(采用替吉奧聯合奧沙利鉑化療)和觀察組(在對照組治療的基礎上聯合解毒散結方治療)，每組均為51例。本研究經我院醫學倫理委員會審批通過。病例納入標準：①中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導規則》[6]，符合脾胃虛弱、瘀毒蘊結證；②西醫診斷參照《胃癌診療規范(2018版)》[7]，符合晚期胃癌的診斷標準，經細胞學或病理組織學證實；③既往未接受過放療或姑息性化療者；④預計生存時間>3個月；⑤卡氏功能狀態(Karnofsky)評分≥60分；⑥均簽署知情同意書。排除標準：①溝通障礙者；②伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；③患精神系統疾病或存在認知障礙者；④自身免疫疾病者；⑤凝血功能障礙者；⑥伴有其他部位原發惡性腫瘤者；⑦對本研究中治療藥物過敏者。剔除標準：治療期間無法耐受退出研究的。兩組年齡、性別、腫瘤分期、病理分型等基線資料對比,差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用替吉奧聯合奧沙利鉑化療。第1天將注射用奧沙利鉑(國藥準字H20020648)130 mg/m2加入到250 ml葡萄糖注射液(國藥準字H20123065)中，給予患者靜脈滴注，3周1次，治療至患者出現嚴重不良反應或病情進展時應停止化療；第1～14天給予患者口服替吉奧膠囊(國藥準字H20113281)，每次40～60 mg，2次/d，3周為1個療程，治療4～6個療程，患者出現嚴重不良反應或病情進展時應停止化療。

1.2.2 觀察組：在對照組治療的基礎上聯合解毒散結方治療。中藥組方：蒲公英、夏枯草各15 g，金銀花、連翹、當歸各10 g，玄參、板藍根各8 g，炮山甲、僵蠶各6 g,沒藥5g，全蝎、皂刺各3 g。失眠者加珍珠母30 g、遠志6 g；泛酸者加煅瓦楞子15 g；胃脹不適者加枳殼15 g、炒萊菔子10 g。用水煎服，取藥汁300 ml，1劑/d，分早晚2次服用。3周為1個療程，治療4個療程。

1.3 觀測指標 ①觀察兩組治療前后中醫癥候評分：治療前1 d、治療12周后分別評估兩組中醫癥候，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，內容包括胃脘灼熱、腹脹、口咽干燥、腹痛綿綿、乏力等，按照癥候輕重程度分為3分(癥狀嚴重，不能堅持日常活動)、2分(癥狀較輕，勉強維持日常活動)、1分(癥狀不明顯，可進行日常活動)、0分(癥狀無)，癥狀累積總分越高代表癥狀越嚴重。②觀察兩組臨床療效：根據實體腫瘤療效評估標準(1.1版)[8]評估兩組臨床療效，完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤消退≥50%；疾病穩定：腫瘤增大≤25%或腫瘤消退<50%；病變進展：出現新的病灶或腫瘤增大>25%。總有效率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)例數/總例數×100%。③觀察兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1表達情況：治療前1 d、治療12周后采集患者空腹靜脈血5 ml，采用Allegra X-5醫用離心機離心(轉速3500 r/min，時間15 min，離心半徑10 cm)分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平，試劑盒生產廠家為美國BD公司。④觀察兩組治療期間不良反應發生情況。根據世界衛生組織(WTO)提出的抗癌藥物不良反應分級標準[9]，根據不良反應程度從輕到重按照Ⅰ至Ⅳ級評估兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，用t檢驗。若理論頻數為1～5則需校正，等級分布資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫癥候評分比較 見表2。治療12周后兩組患者中醫癥候評分均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較 見表3。治療12周后兩組療效等級分布比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，且觀察組的總有效率高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫癥候評分比較(分)

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比較 見表4。治療12周后，兩組血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低(P<0.05)，兩組血清VEGF-D水平均升高(P<0.05)，且觀察組血清VEGF-A、VEGFR-1水平更低(P<0.05)，觀察組血清VEGF-D水平更高(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比較(pg/ml)

2.4 兩組治療期間不良反應發生情況 見表5。兩組治療期間白細胞下降、口腔潰瘍等不良反應發生例數相近(P>0.05)。

表5 兩組治療期間不良反應發生情況(例)

3 討 論

替吉奧是一種口服抗癌藥物，具有不良反應少等優勢，能夠抑制癌細胞的擴散，奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，應用于胃癌患者中，可提高胃癌患者的生存率[9]。胃癌患者給予替吉奧、奧沙利鉑等化療藥物治療，可沖擊機體正常免疫系統功能，在增加生存率方面仍然存在一定的局限性，當前，中西醫聯合治療在多種惡性腫瘤中取得良好效果，中醫將晚期胃癌歸于“噎隔”“胃脘痛”等范疇，多因外感六淫、脾胃受損所致，而中醫更注重扶正固本、虛勞論治[10]，因此，靈活運用中西醫治療晚期胃癌，充分發揮各自優點，以尋求更好的治療方案。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者脾胃虛弱、瘀毒蘊結證中醫癥候評分低于對照組、且臨床療效優于對照組，提示解毒散結方聯合替吉奧和奧沙利鉑化療用于治療脾胃虛弱、瘀毒蘊結證晚期胃癌患者能夠改善臨床癥狀，療效顯著。晚期胃癌病機為本虛標實，多因熱毒深陷血分，傷及脾胃，應以健脾散結、清熱解毒為治則[11]。解毒散結方由金銀花、連翹、皂刺、玄參、沒藥、炮山甲、蒲公英、夏枯草、當歸、全蝎、板藍根、僵蠶等多種中藥組成，其中夏枯草味苦，性寒，歸屬于膽、肝經，具有散結消腫、清肝瀉火之功效；玄參味苦咸，性微寒，歸屬于腎經，具有養陰清熱、軟堅散結、瀉火解毒之功效；連翹性微寒，味苦，歸屬于小腸、肺經，具有消腫散結、清熱解毒之功效；板藍根具有散結消腫的作用，諸藥合用，可達清熱化瘀、健胃益氣、健脾散結、解癌抗毒之功[12]。現代藥理學研究表明[13]，解毒散結方能夠抑制腫瘤轉移、抑制腫瘤細胞的翻譯、復制以及轉錄。

本研究結果發現，治療后兩組血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低，兩組血清VEGF-D水平升高，且觀察組血清VEGF-A、VEGFR-1水平低于對照組，血清VEGF-D水平高于對照組，提示解毒散結方聯合替吉奧聯合奧沙利鉑化療用于治療脾胃虛弱、瘀毒蘊結證晚期胃癌患者，能夠改善血管內皮生長因子水平。血清VEGF表達與胃癌患者病灶大小、浸潤程度、遠處轉移等密切相關，腫瘤細胞會分泌大量的VEGF因子，從而引起血管新生，有利于腫瘤細胞的生長和轉移，血清VEGF-D水平與腫瘤淋巴轉移關系密切，血清VEGFR-1作為血清VEGF-A的受體，在促炎癥過程和腫瘤轉移中發揮著重要作用。VEGF主要在新生血管、腫瘤細胞中表達，新生血管作為腫瘤病灶輸送營養成分的通道，隨著腫瘤的生長，腫瘤周圍的組織難以滿足腫瘤生長需要的營養成分，表現為新生血管生成增多，促進腫瘤細胞生長，而腫瘤新生血管生成又有利于腫瘤細胞遠端轉移，加速病情進展[14-15]。本研究應用解毒散結方，以扶正祛邪辨證論治為原則，通過改善脾胃虛弱、瘀毒蘊結證晚期胃癌患者的腫瘤微環境[16-18]，抑制血管內生長因子水平，減少復發轉移和腫瘤發展的可能性[19-20]。

本研究結果顯示，兩組治療期間不良反應發生率相近，提示解毒散結方聯合替吉奧和奧沙利鉑化療用于脾胃虛弱、瘀毒蘊結證晚期胃癌患者并不會明顯增加用藥不良反應。解毒散結方由多種中藥成分組成，全方配伍合理，藥性平和，療效滿意。

綜上所述，脾胃虛弱、瘀毒蘊結證晚期胃癌患者采用解毒散結方聯合替吉奧和奧沙利鉑化療治療，能夠改善臨床癥狀及血管內皮生長因子水平，療效顯著，且安全可靠，然而本研究部分評定結果依靠患者主觀感覺進行評定，存在一定誤差，缺乏分子水平研究，仍需進一步深入研究，探明具體作用機理。