第三代與第二代抗癲癇藥物添加治療局灶性癲癇療效與安全性比較的Meta分析

陳文賢 王雁 程永紅

(青島大學附屬醫院神經內科，山東 青島 266003)

癲癇是較常見的慢性神經系統疾病之一，嚴重危害人類的身心健康，即使采取恰當的抗癲癇藥物(AEDs)治療后，仍然有約30%患者未能得到有效控制而演變為難治性癲癇[1]。近年來，20多種第三代AEDs進入市場，因其在療效、安全性及藥物相互作用等方面優勢顯著，被廣泛用于局灶性癲癇患者的添加治療[2]。在我國拉考沙胺(LCM)和吡侖帕奈(PER)分別于2018年和2019年相繼上市，其療效和安全性是否優于我國臨床常用的第二代AEDs如奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦(LEV)，還有待進一步研究。本研究采用ITC軟件對第三代與第二代AEDs治療局灶性癲癇患者的療效及安全性進行比較，探尋最佳治療方案，為局灶性癲癇患者的治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

文獻的檢索和匯總均由2名人員同時進行，對結果進行合并。參考Cochrane手冊中提供的策略檢索，檢索詞為“拉考沙胺、吡侖帕奈、奧卡西平、左乙拉西坦、epilepsy、placebo、random、Lacosamide、Perampanel、Oxcarbazepine、Levetiracetam”，檢索的數據庫為中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane library。同時手工檢索會議記錄、會議論文、學位論文等相關文獻。檢索時間為1969年7月—2020年3月。

1.2 文獻納入標準

①研究類型：雙盲隨機安慰劑對照試驗；②研究對象：符合國際抗癲癇聯盟2014年癲癇診斷標準確診為局灶性癲癇(伴或不伴全面性發作)，并接受至少1種或2種AEDs治療失敗的患者(年齡≥12歲)；③該研究使用美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準的最低每日推薦有效劑量(LCM 200 mg，PER 8 mg，OXC 600 mg，LEV 1 000 mg)，最高每日推薦有效劑量(LCM 400 mg，PER 12 mg，OXC 1 200 mg，LEV 3 000 mg)[3-4]。④評價指標：所納入的研究必須包含以下指標之一，發作頻率降低≥50%、完全控制率、總不良反應事件、因不良反應退出事件、嚴重不良反應事件。

1.3 文獻排除標準

①AEDs單藥治療的試驗研究文獻；②AEDs的劑量不固定的試驗研究文獻；③綜述性及系統評價文獻；④動物實驗或體外實驗研究文獻；⑤研究數據嚴重不全的文獻。

1.4 相關指標的提取與文獻質量評估

由2名人員分別進行文獻的篩選以及評估，有爭議的文獻經討論或者聽取第三方意見后決定取舍。文獻提取的指標包括：①研究文獻的基本情況：第一作者、國家與地區、樣本量、性別、年齡、試驗前服用其他AEDs種類及占比、治療期；②結局指標：發作頻率降低≥50%、完全控制率、總不良反應事件、因不良反應退出事件、嚴重不良反應事件；③偏倚風險評估相關指標：隨機序列的產生方法、是否使用盲法、分配隱藏、是否選擇性報告結果、其他偏倚來源。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3和加拿大衛生藥品技術總署編寫的ITC軟件進行Meta分析，同時采用了間接比較工作組(ICWG)框架對納入研究是否具有相似性進行評估[3]。根據ITC軟件估算每個間接比較的風險差異(RD)，以95%置信區間(95%CI)表示，并采用Bucher方法進行間接比較：如當間接比較A與B時，則首先通過直接數據比較A與C和B與C，進而間接數據則是由C介導將A與B進行比較[5]。LCM、PER與OXC、LEV的間接比較是由安慰劑(PBO)介導的。采用I2檢驗評估異質性，若I2<50%，采用固定效應模型，若I2≥50%，采用隨機效應模型，并對異質性進行進一步分析。剔除樣本量較小和剔除用藥后癲癇發作頻率降低≥50%(整個治療期間)的研究文獻后再進行2次敏感性分析。根據Cochrane手冊5.1推薦的偏倚風險工具對納入的研究文獻進行偏倚風險評估[6]。

2 結 果

2.1 檢索結果、基本特征及質量評價

共檢索到文獻2 524篇，其中英文2 245篇，中文279篇，最終納入文獻17篇[7-23]。文獻的詳細篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1，納入文獻方法學質量評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻方法學質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1發作頻率降低≥50% 共有17篇文獻報道發作頻率降低≥50%，涉及6 029例患者。Meta分析的結果顯示，直接比較中各組間患者使用OXC(600 mg)、LCM(200 mg)、LCM(400 mg)、LEV(1 000 mg)、LEV(3 000 mg)、PER(8 mg)、PER(12 mg)的發作頻率降低≥50%均顯著高于使用PBO(P<0.05)；間接比較中各組間患者使用不同劑量的LCM、PER的發作頻率降低≥50%分別與使用LEV、OXC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2完全控制率 共16篇文獻報道完全控制率，納入患者5 877例。Meta分析的結果顯示，直接比較中各組間患者使用LCM(400 mg)、LEV(1 000 mg)、LEV(3 000 mg)、PER(8 mg)的完全控制率顯著高于使用PBO(P<0.05)；間接比較中各組間患者使用 PER(12 mg)的完全控制率顯著低于使用LEV(3 000 mg)(RD=-0.05，95%CI=-0.09～-0.01,P<0.05)。見表2。

2.2.3總不良反應事件 共15篇文獻報道總不良反應事件，共涉及5 150例患者。Meta分析結果顯示，直接比較中各組間患者使用LCM (400 mg)、PER (8 mg)、PER (12 mg)的總不良反應事件均顯著高于使用PBO(P<0.05)；間接比較中各組間患者使用不同劑量的LCM、PER分別與使用LEV、OXC的總不良反應事件比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.4因不良反應退出事件 共16篇文獻報道因不良反應退出事件，總共涉及5 627例患者。Meta分析結果顯示，直接比較中使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的患者因不良反應；退出事件均顯著高于PBO者(P<0.05)；間接比較中使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的患者因不良反應退出率均顯著高于使用LEV(3 000 mg)的患者(RD=0.09，95%CI=0.04～0.14,P<0.05；RD=0.19，95%CI=0.07～0.19，P<0.05)。見表2。

2.2.5嚴重不良反應事件 共17篇文獻報道嚴重不良反應事件，涉及6 029例患者。Meta分析結果顯示，直接比較中使用LCM(400 mg)的患者嚴重不良反應事件均顯著高于PBO者(P<0.05)；間接比較中應用不同劑量的LCM、PER的患者嚴重不良反應事件分別與使用LEV、OXC者比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 針對亞裔患者研究的Meta分析

共5篇文獻報道亞裔患者的療效及安全性，納入患者1 254例。Meta分析結果顯示，間接比較中各組間患者使用不同劑量的LCM、PER分別與使用LEV、OXC的療效及安全性比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同劑量的AEDs療效及安全性的Meta分析

2.4 敏感性分析

本研究進行了2次敏感性分析，第一次剔除2項樣本量小于50例患者的研究[18,21]，第二次剔除4項患者發作頻率降低≥50%(整個治療期間)的研究[10-11,18,21]，2次敏感性分析結果與剔除前均無顯著變化，說明本次Meta分析結果穩定可靠。見表3。

表3 敏感性分析匯總

3 討 論

目前國外已有大樣本的RCT報道了第三代AEDs治療局灶性癲癇的療效觀察，但此類臨床試驗大多數與PBO進行比較，對于第三代與第二代AEDs之間的比較相對較少，更缺乏國內相關研究數據。本研究對第三代AEDs(LCM、PER)和第二代(LEV、OXC)之間進行全面評價，總共納入17篇RCT的文獻，涉及患者6 029例，涉及4種AEDs，主要結果包括：①患者使用PER(12 mg)的完全控制率顯著低于使用LEV(3 000 mg)。②患者使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的因不良反應退出事件顯著高于使用LEV(3 000 mg)。③針對亞裔患者的進一步亞組分析中，患者使用LCM與LEV的療效及安全性差異無統計學意義。

LEV作為第二代AEDs，于1999年由美國食品管理局批準上市，我國在2007年獲批應用于臨床[24]。OXC于2000年由美國食品管理局批準上市，我國于2004年獲批上市[25]。LEV、OXC作為我國局灶性癲癇治療的經典AEDs，價格相對低廉，在我國應用較為廣泛。本研究間接比較結果顯示，患者使用不同劑量的OXC、LEV的療效和安全性不劣于使用LCM、PER；患者使用LEV(3 000 mg)的療效與安全性優于使用PER(12 mg)。盡管間接比較結果的證據強度弱于直接比較，但若納入的研究具有較高的相似性，其結論發生偏倚的可能性會很小[26]。本研究敏感性分析的結果差異無太大出入，可進一步說明本研究的間接比較有一定的可靠性。同時，本研究結果部分解釋了近年來盡管很多新的AEDs已上市，但難治性癲癇患者的比例一直逐漸增加。目前開發的新型AEDs主要是對誘發的癲癇模型具有抗驚厥作用，但其對于慢性癲癇模型治療效果不顯著[27]。目前研究發現誘發的癲癇模型中不存在癲癇網絡，因此對于某些“新”型AEDs在研發初期就可能面臨失敗。目前對于難治性癲癇機制的了解十分局限，因此在難治性癲癇患者中應更加著重探索AEDs的具體作用機制，為患者提供更加優化的藥物選擇。針對亞裔患者進一步亞組分析中，患者使用不同劑量水平的LEV與LCM的療效及安全性差異無統計學意義。但考慮到納入的亞裔患者的研究較少，因此需要開展更多高質量的臨床試驗給予驗證。

本研究的局限性主要體現在：①本研究對第二代與第三代AEDs療效與安全性的比較還是基于間接比較的結果，而不是藥物之間直接頭對頭的比較研究。②部分RCT參加的樣本量相對較少，結果可能存在偏差。③在探討AEDs的安全性方面，本研究未能針對AEDs的不良反應(如共濟失調、嗜睡及焦慮等)開展具體分析，而且隨訪時間較短，沒有體現長期的不良反應。本研究的創新點主要表現在：本Meta分析首次進行了第二代AEDs與第三代AEDs之間比較，納入了大量大樣本的RCT，同時覆蓋有亞裔的患者，也一定程度上反映了亞裔患者經AEDs治療的情況。

綜上所述，本研究采用間接對比分析的方法，顯示患者使用第二代AEDs(LEV、OXC)的療效與安全性均未劣于使用第三代AEDs(LCM、PER)，可以為臨床醫生提供數據參考。但仍需進一步開展多中心、大樣本、高質量的RCT予以驗證。