兒童腎血管性高血壓診斷和治療進展

郭聚龍， 郭建明， 郭連瑞

腎血管性高血壓（renovascular hypertension，RVH）是由腎血管病變所致單側或雙側腎臟灌注減少，激活腎素-血管緊張素系統引起的繼發性高血壓。 在兒童這一特殊群體，RVH 發現和診斷時常延遲，雖有治愈可能性， 但診斷和治療等方面仍有存困難。本文就兒童RVH 病因、診斷、治療進展作一綜述。

1 流行病學特點

高血壓是成人群體中常見慢性病，兒童中患病率國內報道僅為4%～5%［1］，國外報道在1%～2%，其中10%左右為RVH［2］。目前尚無文獻報道兒童RVH發病率有明顯的性別、地區等差異。

2 病因及相關疾病

與成人RVH 主要病因為動脈硬化不同，兒童RVH主要病因為多發性大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）和肌纖維發育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）［3］。TA 在亞洲和南非兒 童RVH 中更為常見［4］，而 西方國家大多數患兒被診斷為FMD［5］。 由于血管造影結果相似， 臨床上區別TA 和FMD 常有一定困難，D'Souza 等［6］提出明確的鑒別不如有效的治療關鍵。引起兒童RVH 的疾病還有1 型神經纖維瘤病、Williams 綜合征、Marfan 綜合征、 結節性硬化癥、煙霧病以及其他血管炎，如結節性多動脈炎、川崎病等［4］。 有文獻報道1 例2 型神經纖維瘤病兒童患RVH［7］，但尚無證據表明兩者存在聯系。另外在腎移植術后兒童患者中有5%～9%發生移植腎動脈狹窄［8］。其他一些更少見的兒童RVH 病因有外源性壓迫（腫瘤）、創傷、有創醫療操作等。

3 臨床特征

3.1 RVH 表現

兒童RVH 測得的血壓通常很高，有報道統計收縮壓可高于同性別、身高、體重群體血壓第95百分位（P95）值27～126 mmHg（中位數52 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）［9］；且通常單一降壓藥物控制困難，即使2 種及以上降壓藥物聯合應用，效果亦可能不理想［4］。

RVH 患兒無明顯特異性臨床癥狀，這是造成其診療延遲、診斷困難的主要原因之一。 最常見情況是無癥狀兒童偶然發現血壓升高，既往報道此類情況占26%～70%［3］， 其中年齡較大的兒童更有可能出現無癥狀高血壓［10］。 有癥狀者可能出現顱內壓升高引起的頭暈、頭痛、嘔吐、嗜睡，甚至面神經麻痹、癲癇發作及其他神經系統癥狀，心功能受損引起的活動耐力下降、易疲勞，下肢血供不足引起的下肢無力、間歇性跛行。 出現上述癥狀均提示有可能存在RVH。更嚴重癥狀可出現在相應靶器官嚴重受損時，如嚴重的腎功能不全、心力衰竭、腦血管意外，均有可能出現在早期癥狀不明顯、未能及時發現并治療的RVH 患兒中。

3.2 病變解剖特點

與患有腎外疾病或血管炎的RVH 患兒相比，沒有這些共病的RVH 患兒常表現為單側局灶性腎動脈病變，而腎外疾病或血管炎更容易同時累及中段主動脈、單側或雙側腎動脈、腸系膜上動脈或其他動脈，引起多灶性或彌漫性狹窄［11］。 后者的治療往往更加復雜，因此明確病變位置和程度變得非常重要。

4 早期發現

RVH 起病隱匿，但臨床危害大，一旦對患兒心、腎功能造成不可逆損傷則很難治療，因此早期發現至關重要。 造成兒童RVH 診療延遲的原因主要包括：①兒童不常規測量血壓；②兒童血壓測量困難；③錯誤解讀、忽視測量結果；④無明顯特異性臨床癥狀；⑤缺乏規范、統一的診斷標準和診療流程。 規律、正確的血壓測量，重視異常結果及異常表現，均有助于及時發現兒童RVH 并就診。

兒童不明原因血壓升高并出現下列情況，需要懷疑RVH 存在：①血壓明顯升高；②2 種及以上降壓藥物不能有效控制血壓； ③有前文所述相關病因、高危因素或確診相關疾病；④出現前文所述相關臨床癥狀；⑤腹部聞及血管雜音；⑥血腎素、血管緊張素水平升高；⑦低鉀血癥。 此時初步的超聲篩查，必要時CTA、進一步診斷性血管造影，可對兒童RVH 診斷起到良好效果。

5 診斷

5.1 診斷標準

兒童高血壓診斷一般需要測量3 個時點血壓，每2 個時點間隔至少2 周，每時點測量3 次取后2 次均值或最低值作為結果。 3 個時點收縮壓（SBP）和/或舒張壓（DBP）均達到診斷標準可診斷高血壓［1，12］。

以年齡計算值診斷兒童高血壓在臨床應用廣泛（表1），SBP 和/或DBP 高于相同年齡段平均血壓20 mmHg 可診斷。 簡化診斷標準見表2， 一般認為高于相應年齡段標準即可診斷高血壓。 由于僅考慮年齡因素，不可避免出現假性結果。 目前國際上推薦應用百分位法診斷兒童高血壓，即血壓高于同年齡、性別、身高群體血壓P95 值作為診斷標準［13-14］。進一步檢查明確存在腎動脈和/或中段主動脈狹窄性病變存在，經腎靜脈腎素活性測定確定病變是引起高血壓的原因，或排除原發性高血壓和其他繼發高血壓后可診斷。

表1 兒童平均血壓以年齡換算公式 mmHg

表2 兒童各年齡段血壓高值 mmHg

5.2 實驗室檢查

外周血腎素、血管緊張素可在RVH 時升高，但易受藥物及其他因素影響出現假性結果。 有觀點認為準確測量的外周腎素值＜5 ngAI/（ml·h），可基本除外兒童RVH［12］。單側腎功能受損時由于健側的代償作用，外周血肌酐濃度可呈現正常值。

5.3 影像檢查和腎靜脈腎素活性測定

多普勒超聲、CTA、MRA 為臨床診斷RVH 常用的無創檢查。 超聲檢查為最簡便、快捷的檢查手段，最常用于臨床篩查。 超聲檢查可通過觀察腎動脈血收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、腎內阻力指數（resistance index， RI）等指標判斷病變位置及程度［15］。一般將PSV＞200 cm/s 和雙側腎內RI差值＞0.05 作為診斷成人腎動脈狹窄＞60%的依據，此標準已證明同樣適用于兒童［16］。但對于兒童更小的分支動脈或副腎動脈， 超聲往往無法起到好的診斷效果［17］。 文獻報道腎內多普勒超聲陰性結果對介入或外科手術治愈兒童RVH 有預測作 用［18］。

CTA、MRA 能夠很好地發現主動脈和部分腎動脈病變， 但同樣可能會遺漏兒童管徑小的腎動脈、分支動脈、副腎動脈以及腎內段動脈病變［19］。

在實際臨床工作中，超聲、CTA、MRA 檢查的假陰性、假陽性結果并不少見。 有數據統計三者診斷兒童腎血管病的靈敏度分別為63%、88%、80%，特異度分別為95%、81%、63%［19］，其中CTA 具有相對較高的靈敏度。

有創檢查主要有DSA 檢查和腎靜脈腎素比值（renal vein renin ratio， RVRR）測定。 DSA 仍是當前兒童腎血管病評估金標準［20］，可在全身麻醉或局部麻醉下操作，一般采用股動脈入路，但操作前需注意評估患兒年齡、精神狀態等情況。腹主動脈造影可檢查腹主動脈是否受累， 進一步選擇性腎動脈造影能明確腎動脈病灶，甚至腎內小動脈病變［4］，這也是其優勢所在。 根據造影圖像，可以明確血管狹窄或阻塞病灶位置，必要時可同時予以介入處理。RVRR 可明確腎動脈病變與高血壓相關性，一般可與DSA 同時進行，采用股靜脈入路，血樣取自下腔靜脈、 主腎靜脈及其較大的腎內支，通過測定腎素判斷缺血部位，甚至具體到局部腎［21］，但須注意影響腎素- 血管緊張素軸藥物的應用，亦有研究認為RVRR 測定對兒童RVH 診斷沒有幫 助［22］。

6 治療

兒童RVH 治療應根據患兒具體情況制定個性化治療方案，單純藥物治療、介入治療和外科手術的總體獲益率約為79%［3］。雖然有治愈可能，但仍有部分患兒不能獲益。

6.1 藥物治療

兒童RVH 確診后，應給予降壓藥物控制血壓。用藥時注意初始單一、小劑量給藥，優選長效藥，緩慢降壓。 單藥效果不佳時考慮逐漸加量，或聯合用藥［23］。目前臨床上常用的治療兒童高血壓藥物有血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）、 鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、利尿劑、β 受體阻滯劑和α 受體阻滯劑、血管擴張藥［1，13，23］。 兒童RVH 患者首選CCB 和β 受體阻滯劑［13］。 對確診甚至懷疑RVH 的兒童患者，應慎用ACEI 類藥物，ACEI 類藥物可擴張腎小球出球小動脈，以降低腎小球濾過壓。 雙側腎血管病變患者應用ACEI 類藥物后， 可引起腎小球濾過壓顯著下降，可出現急性腎衰竭，而對單側病變患者建議在應用過程中采用腎靜態顯像檢測腎功能［4，24］。嚴重RVH 患兒單獨應用利尿劑也可能引起腎功能損傷［4］。 就兒童RVH 而言，單純藥物治療往往不能起到好的降壓效果。

6.2 腔內介入治療

經皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療成人RVH 可取得滿意效果［25-26］，也已證實是治療兒童RVH 安全有效的方法， 多作為首選治療［6，27］。 兒童腎動脈成形術一般采用成人冠狀動脈血管成形術的設備裝置。 PTA 多采用股動脈入路，應用普通球囊對狹窄的腹主動脈或腎動脈進行擴張，殘余狹窄≤30%為技術成功。選擇球囊直徑一般等于或略小于狹窄近端動脈直徑。 為了避免血管破裂，球囊壓力不能過高，因此對于頑固性狹窄，普通球囊往往不能起到好的效果。 切割球囊已證實能良好擴張頑固性腎動脈狹窄，其作用機制是在擴張時用金屬刀片定向切割血管內膜，有動脈破裂和動脈瘤形成的風險［28-29］。 雙導絲球囊用導絲代替切割球囊的金屬刀片，可一定程度上起到切割球囊的效果而降低風險。 根據近幾年報道，PTA 治療兒童RVH 治愈率為17%～27%， 好轉率為39%～64%，再干預率為24%～40%［3，6，10］。病灶長度是影響PTA 預后的重要因素， 據報道單側腎動脈局灶性（＜10 mm）病變介入治療后殘余狹窄＜10%者血壓改善明顯［2］，也有報道稱殘余狹窄＜20%［30］。 PTA 預后還受患者年齡、病因、病灶分布、狹窄程度、靶器官損傷程度等因素影響［6］。PTA 術后有再狹窄可能，≥2 次PTA 對于PTA 有效的RVH 患兒是一種可行方案，進一步外科手術治療可等到兒童成長到一定年齡后進行。

支架的存在可能限制動脈生長、使再狹窄處理困難、易導致血栓形成等問題，但不是絕對的應用禁忌，對于兒童患者需嚴格把握支架適應證，一般用于嚴重殘余或復發性狹窄，或出現限制血流的夾層時處理［3，10］。

PTA 術后常規需給予抗血栓治療，但目前關于兒童PTA 術后抗凝、 抗血小板治療尚無統一標準。各中心多根據經驗用藥，包括圍手術期應用肝素或低分子肝素，術后應用阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板治療，一般應用3～6 個月［6，31-32］。

腔內介入手術仍存在一定的問題。 首先，其在技術上不總是可行的，無法處理不允許導絲導管通過的重度狹窄和管腔曲折的病灶。 第二，即使應用切割球囊、支架等手段，仍可能有嚴重殘余狹窄和再狹窄可能。 第三，可能出現夾層、動脈瘤、動脈破裂、血栓形成和腎梗死等并發癥。 第四，與狹窄相關發育異常的動脈瘤行腎動脈PTA 的破裂風險高，應視為禁忌證［33］。

6.3 外科開放手術

外科手術治療的目的是在手術中一次性明確地處理腎血管病，因為手術創傷大，難度高，尤其在20 世紀80 年代出現微創的腔內介入后， 一般不再作為治療兒童RVH 的首選方法， 其適應證為藥物治療和介入治療無效，或無法行介入治療、靶器官受損、無法耐受藥物治療的不良反應［4］。對于長節段狹窄、彌漫性狹窄或腎動脈阻塞時，外科手術干預可能是更好的選擇［3］。治療RVH 主要的外科手術方法包括腎血流重建術和腎切除術兩種方法。

血流重建的長期有效性已證實，可通過局部病灶切除再吻合、 內臟動脈吻合或旁路手術實現［34］。旁路手術一般是連接狹窄遠端腎動脈和主動脈，其關鍵點在于選擇合適的移植物，應用較多的是自體髂內動脈，隱靜脈因移植后發生動脈瘤的可能超過20%而應用較少， 而人工血管一般只在單純主動脈轉流時應用［34］。 長節段或多發狹窄情況下，自體腎移植可考慮作為保腎手段，通過將功能尚可的患側腎切下、血管重建并移植至髂動脈實現。 當介入手術、血流重建均無法治療，患腎功能嚴重受損失去保留價值而健側腎功能正常時，腎切除術可予以考慮。 然而當孤立腎出現患者這種情況時就不得不考慮腎移植，在此之前，需盡可能保護腎功能。

治療經驗在治療方式選擇上發揮了重要作用。相對于介入手術而言，一些中心更多關注開放手術［33，35］。在他們發表的較大研究中，外科手術治療的治愈率為50%～82%， 大約是介入治療的2 倍，約20%患者需二次手術。 另外，Eliason 等［36］研究發現兒童RVH 患者PTA 失敗后， 再行補救性手術治療更困難， 同時補救手術后行腎切除的風險更高。但是與介入治療相比， 開放手術對患者要求更高、手術創傷更大、技術難度更大，尤其是在年齡較小患兒中，因此在多數情況下不作為首選考慮。

綜上， 兒童RVH 是一種有治愈可能的繼發性高血壓，也可導致嚴重的后遺癥。 RVH 治療必須根據每個患者具體病變特征進行個體化考慮，有效的治療方法包括單純藥物治療、 介入治療和外科手術，期待新的治療手段提高患者獲益率。 RVH 多學科治療方法應包括心臟內科、腎科、介入放射科和外科等專科的共同努力，以達到最佳結果。