時間窗內(nèi)阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效分析*

孟偉建，盧蕾，高倩，崔永健，張宏博，秦會敏，魏琰

（衡水市人民醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)二科，2.心內(nèi)科，3. CT檢查科，河北 衡水053000）

急性腦梗死占全部腦卒中發(fā)病率的60%～80%，具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率等特征，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。急性腦梗死的治療目標(biāo)是阻止或逆轉(zhuǎn)腦損害。缺血半暗帶理論認(rèn)為急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶組成，在時間窗內(nèi)及時恢復(fù)血供，缺血半暗帶的大部分腦細(xì)胞可避免缺血性壞死，基于此，臨床對時間窗內(nèi)患者以靜脈溶栓作為主要治療方案[2]。既往研究認(rèn)為半暗帶僅存在于3 h 內(nèi)，發(fā)病3 h 內(nèi)給予靜脈溶栓治療可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，2008年歐洲協(xié)作急性腦卒中研究將靜脈溶栓時間窗擴展為4.5 h，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為急性腦梗死發(fā)病后4～5 h 可提高治療有效性，本研究選擇4.5 h 為溶栓時間窗[3-4]。因為腦梗死的病因受多種因素影響，這些因素共同作用可能影響溶栓的臨床效果和預(yù)后，雖然有眾多研究對影響急性腦梗死患者溶栓效果的因素進行研究，但不同研究的結(jié)論尚存在一定差異[5-6]。本研究探討時間窗內(nèi)阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的效果及神經(jīng)功能惡化的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年12月在衡水市人民醫(yī)院就診的急性腦梗死患者143 例作為研究對象。其中，男性81 例，女性62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①綜合臨床癥狀、影像學(xué)檢查符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②發(fā)病4.5 h 內(nèi)入院；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4，符合溶栓指征，并接受阿替普酶溶栓治療；④年齡18～80 歲，性別不限；⑤患者或直系家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3 個月有重大頭顱外傷史或卒中史、可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血、近1 周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動脈穿刺、既往有顱內(nèi)出血史者；②顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤者；③近期顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)者；④合并活動性內(nèi)出血者；⑤已口服抗凝藥INR ＞1.7或PT ＞15 s、48 h 內(nèi)接受過肝素治療者、血小板＜100×109/L、正在使用凝血酶抑制劑或Xa 因子抑制劑者；⑥血糖＜2.7 mmol/L 者；⑦收縮壓＞180 mmHg 和/或舒張壓＞100 mmHg 者；⑧CT 提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球）者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死后出血轉(zhuǎn)化者；②溶栓后癥狀性腦出血者；③合并嚴(yán)重急性疾病，如心肌梗死、不能控制的高血壓、糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥、電解質(zhì)紊亂出現(xiàn)危急值者。

1.2 研究方法

所有患者均接受阿替普酶溶栓治療，均采用0.9 mg/kg 阿替普酶靜脈滴注，10%在開始1 min 內(nèi)滴注完，剩余的1 h 內(nèi)持續(xù)滴注完。用藥24 h 內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控患者的基本生命體征情況。以患者90 d為終點評價改良Rankin 量表（mRS）評分，mRS≤2 分為結(jié)局良好組，mRS＞2 分為結(jié)局不良組。收集患者的性別，年齡，體重指數(shù)，個人史，合并癥，基線NIHSS 評分，發(fā)病至溶栓時間，基線血壓、血糖、低密度脂蛋白水平，觀察上述指標(biāo)與患者溶栓結(jié)局的關(guān)系。

1.3 溶栓后治療

溶栓后24 h 內(nèi)復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后給予阿司匹林腸溶片100 mg/d 抗血小板凝集治療，低分子肝素鈣5 000 u 皮下注射，2 次/d，并給予甘露醇、抗自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、對癥支持等治療，對合并高血壓、糖尿病患者控制血壓和血糖，待患者病情穩(wěn)定后制訂患者康復(fù)計劃。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；影響因素的分析采用二分類多因素Logistic 模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓結(jié)局及影響溶栓結(jié)局的單因素分析

143 例患者中84 例結(jié)局良好，占58.74%，結(jié)局不良患者59 例，占41.26%。單因素分析顯示，兩組飲酒、房顫病史、基線收縮壓和基線舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、發(fā)病至溶栓時間、高血壓、糖尿病、高脂血癥、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響溶栓結(jié)局的單因素分析

2.2 影響溶栓結(jié)局的多因素分析

以結(jié)局不良為因變量，將性別（女=0，男=1）、年齡、體重指數(shù)、吸煙（否=0，是=1）、發(fā)病至溶栓時間、高血壓（否=0，是=1）、糖尿?。ǚ?0，是=1）、高脂血癥（否=0，是=1）、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白為自變量，進行二分類多因素Logistic 分析，結(jié)果顯示，發(fā)病至溶栓時間[=4.274（95% CI：2.085，8.169）]、基線NIHSS 評分[=1.459（95% CI：1.238，2.054）]、基線血糖[=1.794（95% CI：1.317，2.576）]和基線低密度脂蛋白[=2.246（95% CI：1.872，3.417）]是導(dǎo)致溶栓結(jié)局不良的獨立危險因素。見表2。

表2 影響溶栓結(jié)局的多因素Logistic分析相關(guān)參數(shù)

3 討論

阿替普酶是纖維蛋白特異性溶栓劑，可選擇性與血栓表面纖維蛋白結(jié)合，將無活性的纖溶酶原激活為纖溶酶，使血栓溶解，時間窗內(nèi)給予阿替普酶靜脈溶栓，具有快捷、簡單、方便等優(yōu)點，在急性腦卒中救治中的臨床價值已得到循證醫(yī)學(xué)證實[7]。靜脈溶栓的目的是挽救半暗帶中處于可逆性損傷狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，臨床溶栓是以發(fā)病至溶栓時間作為時間窗，但半暗帶的存在受多種因素影響，靜脈溶栓的效果也不盡相同[8]。研究[9]顯示，在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上分析影響預(yù)后的因素，可一定程度上預(yù)測預(yù)后效果，提高臨床效果，減輕患者的神經(jīng)功能損傷。

本研究結(jié)果顯示，在時間窗內(nèi)靜脈溶栓患者發(fā)病至溶栓時間仍然是預(yù)后不良的獨立危險因素。時間窗內(nèi)溶栓是為更多患者爭取溶栓時間，時間窗內(nèi)溶栓仍需要“越早越好”，越早溶栓患者獲益越大，應(yīng)嚴(yán)格控制人為延遲溶栓時間的因素。文獻[10]報道，時間窗內(nèi)（發(fā)病4.5 h 內(nèi)）溶栓預(yù)后比時間窗外（發(fā)病超過4.5 h）溶栓預(yù)后明顯提高，認(rèn)為溶栓具有時間依賴性，越早期介入溶栓效果越好。本研究結(jié)果亦顯示，基線血糖水平是預(yù)后不良的獨立危險因素，這提示，急性腦卒中患者靜脈溶栓前應(yīng)關(guān)注患者糖尿病、基線血糖水平。研究[11]顯示，梗死面積中等患者中，血糖明顯升高者較血糖正常者再灌注后梗死灶面積擴大3 倍，血糖升高的急性腦梗死患者早期靜脈溶栓再灌注風(fēng)險增加。也有研究[12]顯示，溶栓前血糖升高是癥狀性顱內(nèi)出血的獨立危險因素。

本研究結(jié)果顯示，基線NIHSS 評分是溶栓后預(yù)后不良的獨立危險因素。靜脈溶栓前應(yīng)根據(jù)患者的基線NIHSS 評分充分評估風(fēng)險和收益后再決定溶栓治療?；€NIHSS 評分可反應(yīng)急性腦梗死病情嚴(yán)重程度，評分越高意味著腦梗死越嚴(yán)重，研究[8，13]顯示，NIHSS 評分是急性腦梗死靜脈溶栓的獨立危險因素。美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會2013年指南指出，在時間窗3.0～4.5 h 的急性腦梗死患者，如果基線NIHSS 評分≥25，不推薦采用靜脈溶栓方式[14]。本研究結(jié)果亦顯示，基線低密度脂蛋白是靜脈溶栓預(yù)后不良的危險因素，基線低密度脂蛋白水平升高，氧化型低密度脂蛋白水平升高，導(dǎo)致梗死區(qū)域一氧化氮釋放減少，梗死區(qū)域動脈收縮，血供減少，從而影響溶栓效果。對急性腦梗死患者早期給予他汀類藥物干預(yù)，降低低密度脂蛋白水平，從而抑制氧化型低密度脂蛋白表達，有利于改善急性腦梗死靜脈溶栓預(yù)后。低密度脂蛋白是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險因素，可影響內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等，促進血栓形成，其與急性腦梗死的發(fā)病關(guān)系已經(jīng)得到研究證實，但與溶栓效果的相關(guān)性研究目前較少[15]。

本研究局限在于納入樣本量相對較少，低密度脂蛋白與溶栓效果的關(guān)系缺乏國內(nèi)外其他研究的數(shù)據(jù)支持，仍需進一步擴大樣本量進行前瞻性、多中心研究，以證實本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

綜上所述，發(fā)病至溶栓時間、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白是導(dǎo)致溶栓結(jié)局不良的獨立危險因素，對急性腦梗死患者靜脈溶栓前應(yīng)綜合考慮這些因素，并進行針對性干預(yù)，以改善靜脈溶栓的預(yù)后。