骨瓜提取物聯合華蟾素注射液治療溶骨性骨轉移癌的臨床觀察

王 芳，高 音，薛 鵬，周 磊，石靜資，朱世杰*

（1.中國中醫科學院望京醫院腫瘤科，北京 100102；2.北京中醫藥大學，北京 100102）

骨轉移好發于脊椎骨、骨盆和股骨，其主要臨床表現為癌性骨痛、病理性骨折，嚴重影響患者生命[1]。目前西醫治療仍無法對合并骨轉移的晚期腫瘤進行徹底性根治，臨床以控制原發腫瘤而采取的放療、化療、雙膦酸鹽及三階梯鎮痛治療為主[2]，以求延緩腫瘤及疾病的進展。上述治療常常導致骨髓抑制、惡心、便秘[3]等不良反應，患者往往會承受除癌痛，活動障礙以外更多的痛苦，特別是如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等沒有合并內臟器官轉移的單純骨轉移癌的患者，其生存時間相對更久。藥物治療方面，近幾年雙磷酸鹽治療溶骨性骨轉移的全身流感樣反應及下頜骨壞死等不良反應使其臨床應用受到局限。緩解癌性骨痛及提高患者生活質量成為治療晚期骨轉移癌患者的最終目的。

中醫藥治療晚期腫瘤有其獨特的辨證體系，緩解癥狀是中醫藥治療的優勢，筆者在治療大量的臨床病例中發現，治療溶骨性骨轉移，特別是合并病理性骨折患者，骨瓜提取物注射液可以促進骨折愈合，聯合華蟾素注射液加強了止痛的功效。回顧性研究2016年3 月－2018 年3 月期間應用華蟾素注射液聯合骨瓜提取物治療骨轉移癌患者66例，探索該治療方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年3 月－2018 年3 月在我院腫瘤科住院治療的惡性腫瘤骨轉移患者66例，均具有明確的病理診斷；均經影像學ECT 或CT，MRI 檢查診斷為骨轉移性癌；NRS 疼痛評分＞3 分；無肝、腎功能指標異常；血、尿、便常規正常。治療前KPS 評分為30～60分。其中女30例，男36例，年齡38～77歲，中位年齡59.5 歲；肺癌30例，乳腺癌21例，其他腫瘤15例；單發骨轉移26例（39.4 %），多發骨轉移40例（60.6 %）。2 組基線水平經統計學檢驗無差異，（P＞0.05），見表1。所有患者均完成試驗，無脫落病例，均有完整試驗資料。

表1 2 組一般情況比較 例

1.2 治療方法 治療組：0.9%氯化鈉注射液250 mL加入骨瓜提取物注射液（哈爾濱松鶴制藥有限公司 國藥準字H20058708）100 mg 靜脈滴注，qd×28 d，葡萄糖注射液250 mL 加入華蟾素注射液20 mL 靜脈滴注，qd，連續治療28 d。對照組：華蟾素注射液（華潤金蟾藥業股份有限公司 國藥準字Z34020273），20 mL加入葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，qd×28 d。

1.3 療效評定標準

1.3.1 參照 WHO 制定的數字疼痛強度量表（numerical rating scale，NRS）NRS 量表進行疼痛程度評定。“0”表示無疼痛，“10”表示疼痛極度劇烈，無法忍受。患者疼痛分級減小＞50% 為顯著緩解；減少 25%～ 50% 為部分緩解；＜25% 為無緩解。緩解率（%）=（顯著緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100% 。

1.3.2 體力狀況變化評價 以KPS 評分記分標準為指標，治療后KPS 評分增加＞10 分為提高，減少＞10分為降低，增加或減少＜10 分為穩定。

1.3.3 檢測BMD 值并計算骨丟失率 骨丟失率=（治療后 BMD－ 治療前 BMD）/治療前BMD×100% 。

2 結果

2.1 2 組治療前后NRS 評分比較 治療組34例患者中有30例疼痛得到了不同程度的緩解，其中顯效14例，有效16例，無效4例，有效率為88.2%；對照組32例患者中10例顯效，15例有效，7例無效，有效率為78.1%；治療組有效率高于對照組（P＜0.05），具有統計學差異，見表2。

表2 2 組治療前后NRS 比較 例

2.2 2 組KPS 比較 治療組34例患者中有15例KPS得到改善，提高率為44.1%；32例對照組患者中11例KPS 得到改善，提高率為34.4%，2 組比較，有統計學差異（P＜0.05），見表3。

表3 2 組KPS 比較 例

2.3 2 組BMD 比較 見表 4。治療28 d 后，治療組和對照組 BMD 與治療前比較及2 組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 2 組BMD 比較

3 討論

骨轉移癌是惡性腫瘤細胞通過血液循環或淋巴系統轉移到骨骼所產生的繼發惡性腫瘤。惡性腫瘤患者出現骨轉移預示腫瘤已發展到全身。惡性腫瘤骨轉移按臨床特點主要分為三型：溶骨型、成骨型和混合型[4-5]。成骨型骨轉移常見于前列腺癌和乳腺癌，約占骨轉移 15%。溶骨型臨床最為常見，約占骨轉移癌患者的 70%，最易好發于肺癌、乳腺癌、膀胱癌[6]。局部骨骼疼痛是最主要也是最早期的臨床癥狀，疼痛性質多呈刺痛、放射性疼痛或燒灼樣疼痛。

骨轉移晚期還可出現乏力、消瘦、貧血、低熱等全身癥狀。臨床專家目前在治療骨轉移癌時已達成共識，認為治療骨轉移癌的目標是提高生活質量、延長生命、緩解癥狀及預防或延緩病理性骨折等骨相關事件[7]。除針對不同原發腫瘤的抗癌治療外，局部放射治療、全身核素治療、介入治療、椎體成形術等微創治療在緩解疼痛，防止病理性骨折方面有一定的應用價值，但經濟成本較高于一般藥物治療，大多屬于有創性，有嚴格的臨床適應癥。綜合各方面考慮，藥物治療骨轉移癌為首選方案。臨床常用的藥物多為雙膦酸鹽類，能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，抑制癌細胞轉移引起的溶骨病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥等[8-9]。

有研究[10-12]認為，新一代的雙膦酸鹽有直接抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細胞浸潤和骨基質的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質釋放的細胞因子和生長因子，誘導腫瘤細胞凋亡。但部分患者接受單純雙膦酸鹽類治療后出現不同程度的不良反應，主要包括頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感 樣癥狀（骨痛、發熱、疲乏、寒戰 或肌肉酸痛）。吳威等[13]治療108例骨轉移癌疼痛患者，聯合復方苦參注射液，發現疼痛緩解有效率為 87.04%，高于單純唑來膦酸治療組 55.56% 的有效率。周紅英等[14]觀察唑來膦酸聯合華蟾素注射液治療60例骨轉移患者，發現華蟾素具有增效的作用，治療組總有效率達到 86.7%，高于單用唑來膦酸組 63.3% 的有效率。這給了我們提示：臨床中聯合用藥治療轉移性骨癌疼痛療效更佳。

骨轉移癌屬于中醫“骨瘤”“骨蝕”“骨疽”“骨痹”等范疇。在古代醫家著作中多有記載。《外科正宗》中提到：“其患堅硬如石，形色或紫或不紫，推之不移，堅硬于骨，形體日漸衰瘦，氣血不榮。”這是古代醫家對腫瘤轉移到距離體表較近的骨骼部位形成的局部表現的描述。《諸病源候論》認為骨轉移癌是“由寒氣客于經絡，與氣血相搏，血澀結而成”。中醫理論研究認為骨轉移癌有虛實兩個方面，從病因病機方面探討，骨轉移癌多伴有疼痛的癥狀，中醫有“不通則痛”和“不榮則痛”之分，前者多因實性病理產物所致，后者多見于虛證。“不通則痛”多是由于外邪侵犯機體，正邪交爭于體內臟腑經絡，影響 機體的功能，使氣機升降失常，氣滯則血瘀，瘀阻脈絡，日久凝聚成塊，不通則發為實性疼痛。“不榮則痛”則是因為腫瘤日久，邪傷正氣，氣血陰陽虛弱，無法榮養臟腑經絡，不榮則出現虛性疼痛。辨病施治，羅海英等[15]認為治療骨轉移癌應該溫陽通絡，化痰散結，方能使氣血暢達，則筋骨和。鄭翠娥等[16]認為骨轉移癌因虛致病，臟腑功能虛損為內因，特別是腎陽虧虛，外邪內毒乘虛而入，用陽和湯加味來治療。

基于大量文獻及臨床研究在治療溶骨性骨轉移領域的報道，抑制破骨細胞，減輕骨骼疼痛是治療骨轉移癌的關鍵。骨瓜提取物注射液是治療病理性骨折疼痛的常用藥物，其主要成分為豬四肢骨和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子的提取物，含多種骨代謝的活性肽類，對骨折創傷修復的療效顯著。多肽類骨代謝因子可有效促進機體內影響骨形成和吸收的骨源性生長因子的合成，包括骨形態發生蛋白（BMPs），β 一轉化生長因子（TGF-β）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。其中 BMPs 是一組酸性低分子量糖蛋白，作為一種高效骨誘導物質，它是間充質細胞向骨系細胞分化的最初信號分子，能誘導血管周圍游動的間充質細胞轉化為不可逆性骨系細胞，即軟骨細胞和成骨細胞，從而促進骨癡形成，誘導新骨形成，促進骨折修復[17]，TGF-β、FGF 可促進膠原、骨粘連素等合成以輔助BMPs 誘導新骨形成、使骨組織更成熟。

從中醫藥角度，其成分中豬骨性溫，味甘咸，入脾腎經，腎為先天之本、脾為后天之本，腎主骨、脾主四肢肌肉，有補脾氣、豐機體、補中益氣、養血健骨之用，豬骨可同時入脾腎，則培土制水、豐肉以加強固骨，且朱世杰等[18]證明歸腎經中藥對骨轉移癌有特異性治療作用；《中藥志》記載甜瓜子：“跌撲瘀血，腸癰，咳嗽口渴”，可用于治療腰腿疼痛；可見骨瓜提取注射液在治療骨轉移癌及其疼痛方面有一定優勢。此外，骨瓜提取物注射液還可用于類風濕性關節炎、骨關節炎、骨折等方面，因其副作用小，療效顯著被臨床廣泛使用[19]。

華蟾素注射液是從中華大蟾蜍的陰干全皮提取精制而成的水溶性制劑，已列為國家中藥保護品種[20]。蟾皮治療腫瘤的記載可追述至中醫古籍《神農本草經》：“主邪氣，破癥堅血，癰腫，陰瘡”；《本草正》：“消癖氣積聚，破堅癥腫脹”；即具有清熱解毒，利水消腫，化瘀潰堅等作用，主治癰疽、瘰疬、腫瘤、陰毒等。近年來治療腫瘤尤其對原發性肝癌、非小細胞肺癌、胃癌具有較好的療效，多以復方入藥，常與放、化療聯用，可增效、減毒。

華蟾素注射液用于治療癌性疼痛及其他一些腫瘤相關病癥多有臨床報道，其不良反應小，血液及肝腎功能無明顯影響[21]，尚無有藥物相關的死亡報道，是一種安全有效的抗腫瘤中藥制劑。華蟾素注射液其重要成分為吲哚生物堿、還原糖、氨基酸以及蟾蛛毒素、蟾蛛色胺等[22]。通過近年來的深入臨床研究，已證實華蟾素具有抑制腫瘤細胞 DNA 和RNA 的生物合成[23]、抑制腫瘤血管生成因子[24]、誘導腫瘤細胞凋亡[25]、影響癌基因的表達[26]、提高機體的免疫能力并增強殺滅腫瘤細胞能力[27]的作用。另外有臨床實驗表明，華蟾素注射液還具有抗病毒、強心、麻醉、止痛等綜合作用[28]。

本研究結果顯示，華蟾素注射液聯合骨瓜提取物在治療骨轉移癌伴病理性骨折引起的癌性疼痛方面有協同作用，總有效率可達 88.2%，對比單純應用華蟾素注射液總有效率僅為 78.1%，2 組比較有統計學差異（P＜ 0.05）。就其作用機制分析，有學者認為華蟾素中吲哚類生物堿可直接作用于中樞神經系統，提高痛閾；華蟾素也可滲透進入骨病灶，通過抑制腫瘤細胞或破骨細胞活性減輕骨質破壞，從而達到止痛效果[29]；骨瓜提取物注射液的藥理實驗表明豬骨促進骨折修復和再生以從源頭解決疼痛問題，甜瓜子提取物可促進局部血運障礙的恢復，還能抑制前列素的釋放，達到止痛的效果[19，30]。

綜上所述，華蟾素注射液聯合骨瓜提取物治療骨轉移癌特別是合并病理性骨折引起的癌痛具有一定的臨床療效，并且能促進溶骨性骨轉移的骨質愈合，減輕患者疼痛，改善晚期腫瘤患者的生存質量，不良反應輕微，值得臨床推廣應用。