兒童川崎病合并肺炎支原體感染48例臨床分析

郭惠嫻 賴來清 張宙 于力 廖嘉儀

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院兒科510180；2廣州市越秀區(qū)兒童醫(yī)院呼吸科510115

川崎病（kawasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥，是一種好發(fā)于6個月～5歲的嬰幼兒急性發(fā)熱出疹性疾病，患兒主要有血管內(nèi)皮損傷、血小板增多及血小板活性增強(qiáng)的病理改變，被認(rèn)為是一種急性的系統(tǒng)性血管炎。大多數(shù)患兒預(yù)后良好，但仍有小部分患兒會遺留下冠脈擴(kuò)張等心血管損害。自1967年KD首次在日本被報道，現(xiàn)已有越來越多國家對KD做出診斷，流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國的KD發(fā)病率約為0.02%，與過去10年相當(dāng)，但是美國中亞裔人群發(fā)病率較高［1］；英國的KD發(fā)病率約0.008%［2］。國內(nèi)不同省份、地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，KD的發(fā)病趨勢與亞洲各國基本一致，均表現(xiàn)為近10～20年內(nèi)有明顯上升趨勢，并且較英美國家高；而且冠狀動脈病變?nèi)匀皇荎D最容易合并也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［3］。

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）感染是一種全球感染性疾病，具有一定的傳染性，患者是主要傳染源，通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播，而各年齡人群對其均普遍易感。課題組曾對所在單位2012至2014年3年期間因呼吸道住院的兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MP檢出率高達(dá)25.31%，其中急性支氣管肺炎檢出率達(dá)31.63%［4］。近年來，肺炎支原體感染的重癥病例報道日益增多，以呼吸道感染最常見，也容易出現(xiàn)許多肺外表現(xiàn)，例如累及心血管系統(tǒng)，發(fā)生率甚至高居肺外并發(fā)癥的第2位［5］。

臨床上KD合并MP感染的現(xiàn)象越來越多，由于KD的病因、發(fā)病機(jī)制以及誘發(fā)因素尚未明確，可能與免疫、感染、遺傳等因素相關(guān)，而感染在病因中占有重要地位［6］。有研究表明MP感染可能是KD的誘發(fā)因素之一，而且對冠狀動脈病變等心臟損害的發(fā)生也具有一定的影響作用［7-8］。探索KD合并MP感染患兒與單存KD患兒臨床特征與實驗室結(jié)果，以發(fā)現(xiàn)它們之間的差異，對指導(dǎo)臨床工作具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2012年1月1日至2018年12月31日期間廣州市越秀區(qū)兒童醫(yī)院108例確診KD的住院患兒作為研究對象。KD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理—美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明》（2017年版）［9-10］。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)熱5 d以上，伴以下5項臨床表現(xiàn)中4項者可診斷為川崎病：（1）四肢變化，急性期掌跖紅斑，手足硬性水腫；恢復(fù)期指趾端膜狀脫皮。（2）多形性皮疹。（3）眼結(jié)合膜非化膿性充血。（4）口唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭凸起、充血呈草莓舌。（5）頸部淋巴結(jié)腫大。同時指出對于大于4項主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時，熱程4 d即可以診斷。KD為排他性診斷，臨床癥狀可能不會同時出現(xiàn)，需注意綜合評估不同發(fā)病時期的臨床表現(xiàn)。MP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［11］。MP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：單次抗體滴度≥1∶160可作為MP近期感染或急性期感染的參考。恢復(fù)期和急性期MP抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時可確診MP感染。納入研究的所有KD患兒均在病程5～10 d內(nèi) 給 予 人 血 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg治療，同時給予阿司匹林口服（起始劑量為50 mg/kg，熱退后減量至3～5 mg/kg，并維持6～8周），有血小板明顯升高者給予雙嘧達(dá)莫口服治療，合并有肺炎支原體感染的患兒加用阿奇霉素或紅霉素口服治療。

1.2 分組KD患兒按其是否合并MP感染分為兩組。感染組中男30例（62.5%），女18例（37.5%），男女比1.67∶1，年齡小于1歲有6例，1～3歲有28例，大于3歲14例，年齡（2.67±1.85）歲；非感 染 組 中男39例（65.0%），女21例（35.0%），年齡小于1歲9例，1～3歲32例，大于3歲19例，年齡（2.46±1.49）歲；兩組患兒年齡與性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 資料收集對符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的患兒，查閱并記錄其入院后的臨床資料，回顧性分析上述兩組患兒各項臨床特征及實驗室檢驗指標(biāo)水平，并比較其差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患兒家屬知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。臨床特征包括：性別、年齡、發(fā)熱體溫、發(fā)熱時間、球結(jié)膜充血、口唇干裂、楊梅舌、口腔黏膜充血、軀干皮疹、四肢紅斑、四肢水腫、肛周脫皮、頸部淋巴結(jié)腫大。實驗室檢驗指標(biāo)包括血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞（neutrophils，N）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（neutrophils/Lymphocyte，N/L）、血紅蛋白（nemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）；炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid protein，SAA）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。心功能：肌酸激酶（creatinekinase，CK）、肌 酸 激 酶 同 工 酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳 酸 脫 氫 酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）；免疫球蛋白：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）；臨床特征及實驗室檢查指標(biāo)均取使用免疫球蛋白前的檢測結(jié)果。

1.4 實驗室檢查方法利用希森美康XS-500i全自動五分類血球儀，進(jìn)行全血白細(xì)胞計數(shù)分析。使用被動凝集法檢測血清MP-IgM，MP抗體檢測試劑盒由日本富士瑞必歐株式會社提供。利用金標(biāo)數(shù)碼定量讀數(shù)儀（Qpad/Utouch），使用散射比濁法測定全血SAA，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司。利用普門PA 900系列特定蛋白分析儀，使用散射比濁法測定全血CRP，試劑盒購自深圳普門科技有限公司。使用免疫熒光法檢測PCT，試劑盒購于深圳微點生物技術(shù)股份有限公司。利用潘式法手工計算ESR。利用奧斯巴林AU640生化分析儀，使用速率法測定CK、CKMB、LDH、HBDH、AST，使用免疫比濁法測定IgA、IgG、IgM，試劑盒均購于上海長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用率及構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，計量資料數(shù)據(jù)間比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗、非參數(shù)檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，取檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P值取雙側(cè)概率。采用多重線性回歸分析方法，擬合合并MP感染與免疫球蛋白指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，調(diào)整年齡變量，并采用輸入方式納入模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征比較兩組患兒臨床特征包括體溫情況、發(fā)熱時間等級、球結(jié)膜充血、口唇干裂、楊梅舌、口腔粘膜充血、軀干皮疹、四肢紅斑、四肢水腫、肛周脫皮、頸部淋巴結(jié)腫大等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 感染組與非感染組患兒臨床特征比較[n（%）]

2.2 血常規(guī)與炎癥指標(biāo)比較兩組患兒血常規(guī)（WBC、N、L、N/L、HB、PLT）與炎癥指標(biāo)（CRP、SAA、PCT、ESR）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 心功能和肝功能的比較兩組患兒的CK、LDH、HBDH、AST、ALT、ALB、TP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患兒CKMB比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 免疫球蛋白水平比較兩組患兒的IgA、IgG、IgM水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），表現(xiàn)為感染組患兒IgA、IgG、IgM水平較非感染組高，見表4。

運(yùn)用多重線性回歸，擬合入組患兒是否合并MP與3種免疫球蛋白水平的關(guān)系。是否合并MP感染與IgA、IgG、IgM水平有關(guān)聯(lián)（均P＜0.05），而且IgM的相關(guān)性最高（β=0.23，P=0.005），見表5、圖1。

表2 感染組與非感染組患兒血常規(guī)與炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 感染組與非感染組患兒血常規(guī)與炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；WBC為白細(xì)胞，N為中性粒細(xì)胞，L為淋巴細(xì)胞，N/L為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例，Hb為血紅蛋白，PLT為血小板，CRP為C反應(yīng)蛋白，SAA為血清淀粉樣蛋白，PCT為降鈣素原，ESR為血沉

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表3 感染組與非感染組患兒心功能和肝功能比較（±s）

表3 感染組與非感染組患兒心功能和肝功能比較（±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；CK為肌酸激酶，CKMB為肌酸激酶同工酶，LDH為乳酸脫氫酶，HBDH為α-羥丁酸脫氫酶，AST為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALB為白蛋白，TP為總蛋白

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表4 感染組與非感染組患兒IgA、IgG和IgM水平比較（g/L，±s）

表4 感染組與非感染組患兒IgA、IgG和IgM水平比較（g/L，±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；IgA為免疫球蛋白A，IgG為免疫球蛋白G，IgM為免疫球蛋白M

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3 討 論

盡管很多國內(nèi)外著名學(xué)者對川崎病的病因進(jìn)行了多年的研究，但是到目前為止，仍沒有找到滿意的結(jié)果，川崎病的病因仍然不明。目前關(guān)于川崎病病因主要集中在3個觀點，即：感染因素、遺傳易感因素、超抗原因素；也有學(xué)者認(rèn)為是3者共同作用引起［12］。其中有研究表明，川崎病和感染相關(guān)，并且MP感染可能是其病原學(xué)之一［13］。而近年來，關(guān)于KD合并MP感染的研究也越來越多［12-15］。

表5 106例KD入組兒童是否合并MP與3種免疫球蛋白水平關(guān)聯(lián)性分析

圖1 KD是否合并MP感染與IgM的相關(guān)性散點圖

發(fā)熱是KD最為常見的臨床表現(xiàn)，也是MP感染患兒共有的臨床表現(xiàn)之一。有研究指出KD合并MP感染患兒在發(fā)熱時長上會較未合并感染的KD患兒長，提示MP感染可能存在延長KD病程的情況［16］。本研究中，KD組患兒及MP組患兒存在發(fā)熱現(xiàn)象，但無論熱峰還是發(fā)熱時長，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；其余的臨床特征中包括眼結(jié)膜充血、口腔黏膜的改變、頸部淋巴結(jié)腫大及手足硬腫等情況，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果與國內(nèi)部分學(xué)者研究相似［17］，也可能與納入研究對象無冠脈損害川崎病患兒相關(guān)。

付培培等［18］研究表明，大部分KD患兒急性期血常規(guī)存在WBC、N水平上升和Hb下降的現(xiàn)象，而Hb的下降可能與KD患兒的冠脈損傷有關(guān)。也有研究提示，KD患兒WBC的急性期升高程度與冠脈損傷有密切關(guān)系，對預(yù)測KD冠脈損傷有指導(dǎo)意義［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并MP感染，沒有冠脈損傷的KD患兒，也同樣存在的WBC、N水平上升和HB下降的現(xiàn)象，因此臨床上要密切關(guān)注該類指標(biāo)的變化趨勢。有研究顯示，KD患兒CRP水平升高與患兒急性炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，可作為預(yù)測KD冠脈病變的重要參考指標(biāo)［21］。SAA被認(rèn)為是一種敏感的急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體受到各種炎癥因素刺激時可快速升高，而當(dāng)炎癥控制后又能快速下降［22-23］。洪華等［24］的研究顯示表明，SAA的檢測有利于評估KD患兒的病程，且杜佳等［25］的研究證實有冠狀動脈損害患兒的SAA水平升高更明顯。KD急性期患兒PCT、ESR可明顯升高［18］。在本研究中也顯示，KD患兒，無論是否合并MP感染，其CRP、SAA、PCT、ESR水平均明顯升高，推測KD患兒體內(nèi)非特異性炎癥免疫反應(yīng)比較強(qiáng)烈，容易導(dǎo)致發(fā)熱、心血管系統(tǒng)損傷的一系列改變。但同時也有學(xué)者認(rèn)為PCT的異常升高不能預(yù)測冠狀動脈的損傷［26-27］；無論ESR升高與否，冠狀動脈擴(kuò)張發(fā)生率比較并無差異［18］。由于本研究中并無納入冠脈損傷的KD患兒，由此可見，即便PCT、ESR異常升高，也不一定存在冠脈損傷。CRP、SAA、PCT、ESR等非特異性炎癥指標(biāo)的升高，對區(qū)分KD是否合并MP感染并無很大意義，但仍需關(guān)注這類指標(biāo)的變化。

中小血管病變特別是冠狀動脈的病變是KD最常見的并發(fā)癥，甚至可引起冠狀動脈擴(kuò)張或動脈瘤，導(dǎo)致血栓性梗塞、心肌梗死等，是兒童后天獲得性心臟病的最常見病因［28］。國內(nèi)外均有研究表明，MP感染可能誘發(fā)KD或加重KD的心血管系統(tǒng)損傷，既可以是心功能等檢驗指標(biāo)的異常，也可以是心電圖、心臟彩超等檢查的異常［7-8，29-32］。本研究顯示，MP組的IgG、IgM和IgA水平均高于KD組，故推測MP感染后患兒體內(nèi)可能發(fā)生一系列免疫改變，致使其體液免疫紊亂程度更高。而運(yùn)用多重現(xiàn)性回復(fù)分析，同樣也是提示KD是否合并MP感染與免疫球蛋白IgA、IgG、IgM有關(guān)，并且3個免疫蛋白間相關(guān)性最強(qiáng)的是IgM。這與田佳［33］、藍(lán)瑩等［34］的研究相似，推測由于體液免疫水平增強(qiáng)，使細(xì)胞免疫發(fā)生紊亂，導(dǎo)致包括冠脈損傷在內(nèi)的心血管系統(tǒng)病變發(fā)生概率增高。CKMB主要存在于心肌細(xì)胞中，對心血管系統(tǒng)病變具有較高的靈敏度和診斷意義。CKMB是診斷KD出現(xiàn)心肌損害的重要指標(biāo)之一［35］，同時也可作為MP心血管系統(tǒng)損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［34-35］。KD的病理特征為全身中、小血管炎，主要累及冠狀動脈（冠脈）。有研究顯示存在冠脈損傷的KD患兒也有CKMB升高的現(xiàn)象［36］，雖然本研究中的KD患者并沒有納入冠脈損傷的病例，但CKMB也存在異常升高，且MP組患兒CKMB水平較KD組患兒升高明顯，這提示臨床上除了關(guān)注KD患者有無冠脈損傷外，還要關(guān)注其是否存在心肌損傷，尤其是KD合并MP感染后，可能會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的心肌損傷。

綜上所述，川崎病合并肺炎支原體感染容易引起心肌酶升高，對心肌有一定的損害，同時川崎病合并肺炎支原體感染易引起免疫功能紊亂，臨床治療中需要監(jiān)測患兒心功能及免疫功能。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。