Gitelman綜合征1例并文獻復習

劉良姝,耿 艷,邢 莉,申虎威

(長治醫學院附屬和平醫院內分泌科,長治 046000;*通訊作者,E-mail:gengyan2004@163.com)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)又稱家族性低鉀低鎂綜合征,以低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活及正常或偏低血壓為主要表現,是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管疾病,由美國醫生Gitelman于1966年首次報道[1,2];通常于青少年或成年時發病,全球患病率約為(1-10)/40 000,在亞洲可能更高[3]。GS的臨床表現缺乏特異性,且起病較隱匿,易漏診和誤診,對臨床疑似GS的患者應進行基因檢測以明確診斷。現就長治醫學院附屬和平醫院內分泌科2020年8月收治的1例GS患者進行報道,同時對該病進行文獻復習。

1 病例報告

1.1 病例資料

患者,女性,15歲,主因“四肢肌肉疼痛半年,反復四肢無力4月”于2020年8月31日入院。該患者半年來常感四肢肌肉疼痛,近4月反復出現四肢無力,于外院就診查血鉀小于2 mmol/L,給予口服氯化鉀溶液后癥狀可改善,自行停止補鉀后癥狀再現,為進一步診治來我院,門診查血鉀2.18 mmol/L,以“低鉀血癥查因”收入內分泌科病房。患者自發病以來,時有雙手抽搐及四肢麻木,夜尿1-3次/d。否認特殊藥物長期服用史,其父母非近親結婚,無類似疾病家族史。

入院體格檢查:體溫36.4 ℃,脈搏91次/min,呼吸20次/min,血壓110/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高150 cm,體質量32 kg,體質量指數14.2 kg/m2;神清,反應稍遲鈍,甲狀腺無腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率91次/min,律齊。腹軟,無壓痛及反跳痛,雙下肢無水腫,四肢肌力5-級,肌張力正常,雙側病理征陰性。

入院輔助檢查:血、尿電解質檢查結果見表1。血氣分析:酸堿度7.54(參考值范圍7.35-7.45),二氧化碳分壓28.0 mmHg(參考值范圍35.0-45.0 mmHg),實際碳酸氫根23.9 mmol/L(參考值范圍22.0-26.0 mmol/L),標準碳酸氫根26.7 mmol/L(參考值范圍22.0-26.0 mmol/L),實際堿儲2.6 mmol/L(參考值范圍-2.0-2.0 mmol/L);甲狀腺功能七項:促甲狀腺激素5.97 μIU/ml(參考值范圍0.3-5.0 μIU/ml),其余均正常;促腎上腺皮質激素及皮質醇節律正常;醛固酮174.80 pg/ml(參考值范圍70-300 pg/ml),血管緊張素Ⅱ358.70 pg/ml(參考值范圍50-120 pg/ml),腎素活性:25.90 ng/(ml·h)[參考值范圍0.10-6.56 ng/(ml·h)];氯離子排泄分數:3.37%;氫氯噻嗪試驗:氯排泄分數最大差值0.67%;心電圖、甲狀腺及腎血管彩超未見明顯異常。

表1 患者住院期間血尿電解質檢測結果

1.2 基因檢測

經患者及其父母同意后采集外周血送至杭州迪安醫學檢驗中心,提取外周血基因組DNA后用第二代測序技術對患者進行致病基因篩查,共檢測20 000個遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10 bp內含子,再用Sanger測序法進行突變位點及突變來源驗證。結果顯示患者攜帶SLC12A3基因突變,存在2個變異,分別為c.488C>T(p.Thr163Met)和c.2747+2T>G(見圖1,2)。SLC12A3-ex3 c.488C>T(p.T163M),雜合錯義突變,該變異已被ClinVar數據庫收錄,用SIFT和Polyphen-2軟件對其蛋白功能進行預測,結果均為有害,因此判定為致病突變;經Sanger驗證,該變異來源于母親。SLC12A3-ex23 c.2747+2T>G,雜合剪接突變,ClinVar數據庫尚未收錄該變異,經Sanger驗證,該變異來源于父親(見圖1,2)。

圖1 患者及其母親Sanger測序驗證檢出SLC12A3-ex3 c.488C>T(p.T163M)

圖2 患者及其父親Sanger測序驗證檢出SLC12A3-ex23 c.2747+2T>G

1.3 治療及預后

住院期間藥物治療情況見表2。出院隨訪4個月,患者未再出現四肢無力,定期復查血鉀維持在2.8-3.0 mmol/L,螺內酯片加量至60 mg。

表2 患者住院期間給藥情況

2 討論

GS是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病,是由位于染色體16q13的SLC12A3基因突變所致,該基因可編碼腎遠曲小管的噻嗪類敏感的鈉氯協同轉運蛋白(Na-Cl cotransporter, NCCT)。SLC12A3基因突變導致NCCT的結構和/或功能異常,從而引起腎遠曲小管對鈉離子和氯離子重吸收功能下降,使鉀離子和氫離子分泌增加、血容量減少而導致RAAS激活、低血鉀和代謝性堿中毒[4]。GS引起低尿鈣和低血鎂的機制尚不明確,可能是由于氯離子大量外流導致腎遠曲小管上皮細胞極性增強,鈣離子重吸收增加,尿鈣減少;鈉離子重吸收障礙導致鎂離子重吸收減少,血鎂降低[5]。另有研究認為,低血鎂的發生可能與瞬時受體電位通道M6(TRPM6)表達下調有關,低尿鈣的發生可能與低血容量導致腎近曲小管對鈣離子的重吸收增加有關[6]。

GS最常見的癥狀包括肌肉無力、夜尿增多、感覺異常、麻木等[3],由于其癥狀缺乏特異性,臨床診斷更多依賴于實驗室檢查,而最終確診標準為SLC12A3基因中發現2個致病突變[3,7]。本例患者有相關臨床癥狀,存在低血鎂及頑固性低血鉀,隨機尿中尿鉀/尿肌酐及24 h尿鉀與同步血鉀均提示腎性失鉀,隨機尿中尿鈣/尿肌酐及24 h尿鈣均提示低尿鈣,血漿腎素活性高,氯離子排泄分數大于0.5%,監測血壓正常,腎臟超聲未見明顯異常,否認利尿劑及緩瀉劑應用史,均支持GS診斷,尚需與另一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病Bartter綜合征(Bartter syndrome, BS)相鑒別。BS發病更早,血鎂和尿鈣不低,氯離子清除試驗(氫氯噻嗪/呋塞米試驗)有助于鑒別診斷,基因檢測可明確診斷。本例患者行氫氯噻嗪試驗示氯排泄分數最大差值小于2.86%[8],故臨床診斷為GS。為明確診斷,我們采集患者及其父母的外周血進一步行基因檢測,結果示檢出1個致病變異和1個疑似致病變異,分別來源于患者母親及父親。

目前已報道的GS相關基因SLC12A3突變位點約488個,包括錯義突變、剪接突變、無義突變、移碼突變等,其中大多數為錯義突變,且復合雜合突變比純合突變更常見,大部分患者的兩個等位基因上有兩個不同的突變[9]。錯義突變T60M是中國患者中最常見的突變[10],而剪接突變IVS9+1G>T是歐洲患者中最常見的突變[11]。本例患者SLC12A3基因有兩個突變位點,一個為錯義突變T163M,來源于母親;另一個為剪接突變c.2747+2T>G,來源于父親,屬于復合雜合突變。錯義突變T163M可將NCCT第163位氨基酸的蘇氨酸變為蛋氨酸,已報道的該位點既有復合雜合突變也有純合突變,且前者多于后者[4,10]。對于剪接突變c.2747+2T>G,目前僅有一項來自中國的隊列研究報道了該剪接突變位于高度保守的剪接信號AG或GT中,用NNSplice,SpliceView和NetGene2軟件進行生物信息學分析,結果顯示該變異可能影響剪接并具有致病性,推測它可能會使終止密碼子提前出現或讀碼框移碼,并導致mRNA加工不當或不穩定,從而造成NCCT功能失活或缺陷[12]。根據常染色體隱性遺傳規律、GS的確診標準及生物信息學分析,我們推測該剪接突變為致病變異的可能性極大,尚需進行功能驗證以明確。

GS的臨床表型異質性較大,有的患者可能沒有任何癥狀,有的患者則有低鉀血癥的相關癥狀,攜帶相同突變的患者可能表現不同的癥狀,純合子患者的癥狀比雜合子患者更嚴重,男性患者的癥狀比女性患者更嚴重[4]。另外,血鎂水平可能提示病情的嚴重程度,血鎂水平低的患者癥狀往往更嚴重[5,13]。目前研究認為GS的基因型和表型之間無明顯相關性,尚需進一步研究以明確。

GS的治療應個體化,其主要治療方法是終身口服補鉀和/或鎂,血鉀的目標值為3.0 mmol/L,血鎂的目標值為0.6 mmol/L;存在低鎂血癥時,應該首先考慮補充鎂,因為補鎂有利于血鉀水平的提高,并可降低手足抽搐和其他并發癥的風險[3]。多數癥狀在補鉀和/或鎂后得到改善,對于持續有低血鉀癥狀的患者,建議使用保鉀利尿劑,如阿米洛利、螺內酯、依普利酮等[3,14,15]。依普利酮屬于選擇性的醛固酮受體拮抗劑,其副作用少于螺內酯,但有研究報道螺內酯的補鉀效果可能優于依普利酮,且口服補鉀聯合螺內酯可更有效地提高血鉀水平[16]。本例患者于外院經過口服補鉀后癥狀改善,自行停止補鉀后癥狀加重,于我院住院后予以靜脈及口服補鉀、口服補鎂及螺內酯片治療后,出院前復查血鉀及血鎂接近目標值,但出院后在螺內酯片加量的情況下,復查血鉀水平較前稍下降,建議患者適當增加門冬氨酸鉀鎂片的劑量,但需注意觀察有無腹瀉、嘔吐等不良反應。GS總體預后良好,對于確診患者,需進行詳細的家系調查[7],但患者爺爺奶奶、外公外婆及其同胞弟弟因均未出現相關臨床癥狀及家庭經濟較困難,拒絕行基因檢測。本例患者存在低鉀血癥的相關癥狀,實驗室檢查支持GS診斷,基因檢測明確GS診斷,聯合口服補鉀補鎂及螺內酯片治療后效果尚可。該患者處于青春期,生長遲緩,在隨訪過程中除了對病情進展及可能的并發癥進行評估外,還應進行生長發育狀況的評估。