Gitelman綜合征合并代謝綜合征1例

董春萍,張瑜慶,魯文菊,齊 琳,王養維

(陜西省人民醫院內分泌科,西安 710068)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管疾病,發病率為1/40 000-1/4 000,在亞洲人群中可能更高[1]。Gitelman綜合征的病因是編碼位于遠曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體(NCCT)蛋白的SLC12A3基因發生突變,其典型的臨床表現為“五低二高”,即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高、代謝性堿中毒(血pH值升高)。長期的低鉀低鎂可能會導致代謝綜合征、心律失常、慢性腎臟病等并發癥而影響預后[2,3],因此早期診斷、個體化評估及長期隨訪治療非常必要。現報道1例經家系基因檢測確診為Gitelman綜合征,同時合并代謝綜合征的年輕患者,以進一步提高對該疾病的認識。

1 病歷資料

1.1 基本病史

患者,男性,21歲,以“發現血鉀持續低2年余”入院。2年前無明顯誘因感雙下肢無力、活動輕度受限,上肢活動正常,無心悸、胸悶、大汗,無惡心、嘔吐、腹瀉等,于當地醫院查血鉀2.3 mmol/L,給予補鉀治療癥狀好轉。隨后自行根據癥狀間斷口服“氯化鉀緩釋片”治療,癥狀時輕時重,期間復查血鉀波動在2.0-2.8 mmol/L。為進一步明確病因來我院,門診以“低鉀待查”收入院。發病以來,食納、夜休可,大小便正常。既往體健,否認特殊疾病及用藥史。其父母親非近親結婚,家族中無類似疾病。

1.2 入院時體格檢查

體溫36.3 ℃,脈搏92次/min,呼吸18次/min,血壓110/90 mmHg,體質量63 kg,身高167 cm,體質量指數BMI 22.5 kg/m2。神志清、精神可,發育正常,營養中等。心肺腹查體未見明顯異常。雙下肢無浮腫。四肢活動正常,雙下肢肌力Ⅴ級。

1.3 入院后相關檢查結果

1.3.1 入院檢查提示 頑固性低鉀血癥、代謝性堿中毒、堿性尿、低鎂血癥、低尿鈣癥、血漿腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮水平增高(見表1-3)。甲功、促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇、性激素未見明顯異常。動態血壓監測:24 h血壓平均值109/75 mmHg,白晝血壓平均值112/77 mmHg,夜間血壓平均值104/70 mmHg,提示血壓正常。雙側腎動脈B超、雙側腎上腺CT平掃+增強:未見異常。

表1 患者生化檢查結果 (mmol/L)

表2 患者生化檢查結果

表3 患者腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(RAAS)檢查結果

1.3.2 家系基因檢測報告 該樣本在Gitelman綜合征相關基因SLC12A3存在兩處雜合突變,突變位點c.1288T>G報道為致病突變;突變位點c.2398G>A報道為可疑致病突變且有較低的人群攜帶率。家系驗證結果顯示此雙雜合突變分別來自于其父母(見圖1),為復合雜合突變,符合常染色體隱性遺傳。

圖1 患者家系的SLC12A3基因突變

1.3.3 相關代謝情況 糖耐量+同步胰島素釋放試驗:空腹血糖3.76 mmol/L,60 min血糖8.06 mmol/L,120 min血糖8.62 mmol/L,180 min血糖8.43 mmol/L;空腹胰島素17.14 μIU/ml,60 min胰島素113.2 μIU/ml,120 min胰島素238.2 μIU/ml,180 min胰島素320.8 μIU/ml。TG 3.89 mmol/L(<1.7 mmol/L);HDL 0.68 mmol/L(1.29-1.55 mmol/L);UA 492 μmol/L(155-357μmol/L)。腹部B超提示:脂肪肝。

1.3.4 診斷及治療 患者低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、代謝性堿中毒、正常血壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性高,結合SLC12A3基因檢測結果及相關代謝指標,最終診斷為:Gitelman綜合征、糖耐量減退、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥、高尿酸血癥、脂肪肝。治療上給予補鉀、補鎂后血鉀上升不明顯,加用醛固酮拮抗劑(螺內酯)后血鉀有所上升。出院后隨訪1年余,偶有間斷不規律服藥,根據血鉀血鎂的水平逐漸調整藥物劑量,近期隨訪氯化鉀緩釋片1 000 mg 2次/d,門冬氨酸鉀鎂片0.42 g 2次/d,螺內酯片20 mg 2次/d治療,監測血鉀波動在2.0-2.89 mmol/L,血鎂波動在0.6 mmol/L左右,無明顯的消化道癥狀。

2 討論

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)又稱為家族性低鉀低鎂血癥,于1966年首先由美國Gitelman醫生報道而得名[4],是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管病。該病曾長期被認為是Bartter綜合征的一個特殊亞型,直至1996年其致病基因被成功克隆。GS是由位于染色體16q13的SLC12A3基因失活突變引起的,該基因編碼位于遠曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體(NCCT)[5],該部位負責重吸收腎小球濾過的5%-10%的氯化鈉[6]。SLC12A3基因突變導致其編碼的表達與遠曲小管上皮細胞的NCCT結構和功能異常,從而引起腎遠曲小管對鈉和氯的重吸收障礙,腎臟排鈉排水增多,血容量減少,從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)。Gitelman綜合征多數于青少年或成年發病,起病隱匿,癥狀輕微,大部分患者以肌無力等非特異癥狀就診[7],而最早最易發現的生化異常為低血鉀,除低血鉀外,還表現為低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高、代謝性堿中毒。

GS具有高度的遺傳異質性和表型多樣性,診斷的金標準仍是基因診斷[8]。目前世界范圍內已有超過500個不同的SLC12A3基因致病突變被報道,最多見的為復雜雜合突變,純合突變的患者較少見,單雜合突變患者也占相當大的比例[9,10]。該樣本在SLC12A3基因外顯子區域發現兩處雜合突變,c.1288T>G雜合突變和c.2398G>A雜合突變。家系驗證結果顯示此雙雜合突變分別來自于其父母,為復合雜合突變,符合常染色體隱性遺傳。突變位點c.1288T>G報道為致病突變,突變位點c.2398G>A報道為可疑致病突變且有較低的人群攜帶率。

GS患者存在不同程度的糖代謝紊亂。馬駿等[3]對47例Gitelman綜合征患者進行臨床特征分析發現44.7%的患者存在不同程度的糖代謝紊亂。邵樂平等[11]對67例Gitelman綜合征(GS)患者進行基因型、表型分析和隨訪研究,發現32例(47.8%)患者糖代謝異常,其中2型糖尿病患者13例(19.4%);較中國成年人相比,GS患者具有更高的糖尿病患病風險,且糖尿病的發病年齡也更早。該年輕患者不僅存在糖代謝紊亂,還合并有高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白血癥、高尿酸血癥、脂肪肝等多種代謝異常,統稱為代謝綜合征。代謝綜合征是一組與動脈粥樣硬化性心血管疾病、2型糖尿病發病以及死亡風險升高密切相關的代謝危險因素的聚集狀態。GS合并代謝綜合征報道較少,其發病可能與高胰島素血癥、胰島素抵抗有關。長期低鉀低鎂會影響胰島素的分泌及敏感性。低鉀會抑制胰島細胞表面控制胰島素分泌的ATP敏感型鉀通道,阻止該通道關閉及高糖誘導的胰島素分泌[12]。胰島素通過胰島素受體利用葡萄糖過程中,需要鎂離子從細胞外向細胞內轉移,因此細胞內鎂離子濃度降低,細胞利用葡萄糖能力下降,出現胰島素抵抗[13]。此外血漿醛固酮水平通過影響胰島素的傳導通路從而使胰島素介導的葡萄糖攝取下降[14]。由于Gitelman綜合征多數于青少年或成年發病,起病隱匿,癥狀輕微,容易被誤診及漏診,應加強對Gitelman綜合征的認識,臨床上不僅要關注血鉀水平,更要重視代謝綜合征的篩查,盡早診斷及治療,預防并發癥發生。

GS的治療尚無根治方法,主要以替代治療為主,治療目標為血鉀維持在3 mmol/L,血鎂維持在0.6 mmol/L左右[1]。此患者出院后服用氯化鉀緩釋片、門冬氨酸鉀鎂、螺內酯聯合治療,隨訪1年余監測血鉀波動在2.0-2.89 mmol/L,血鎂波動在0.6 mmol/L左右,無明顯的消化道癥狀。此患者的血鉀水平很難維持在目標值。分析原因可能有:一是患者的臨床癥狀不明顯,不足以引起其對疾病的重視;二是患者為未婚未育的青壯年,其本人及家屬擔心醛固酮拮抗劑(螺內酯)對性激素的抑制作用;上述因素可能導致患者間斷不規律服用螺內酯,從而影響治療效果。長期慢性的低鉀可能會影響代謝綜合征的進展,后期應加強對該患者進行宣教,逐漸調整藥物劑量,避免可能出現的不良反應,定期評估可能出現的遠期并發癥。