腦卒中高危伴頸動脈硬化人群內臟脂肪指數、脂質蓄積指數與中醫證候的相關性研究*

張麗 ，趙珈藝 ，金香蘭 ，施新 ，解欣然 ，陳寶鑫 ，張允嶺

（1.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；2.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102；3.北京中醫藥大學，北京 100029；4.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；5.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

腦卒中以成為中國成人致殘和致死的首要原因[1]。來自全球疾病負擔、傷害和危險因素研究（GBD 2017）的數據顯示，2017年中國人群腦血管疾病的病死率、傷殘調整壽命年率居心血管疾病（CVD）首位[2-3]，且與1990年相比有較明顯的增長。腦卒中是導致死亡、殘疾和醫療保健費用負擔增加的公共衛生問題。研究已經證實年齡、高血壓病、糖尿病、血脂異常、動脈硬化及斑塊形成、超質量或肥胖、缺乏體育活動、吸煙、過量飲酒等是腦卒中發病的獨立危險因素[4]。這些危險因素之間存在協同作用，或多個危險因素并存，從而導致個體發病危險成倍增加[5]。

隨著經濟水平的提高，腹部肥胖已經成為大多數人口的特征。內臟脂肪堆積是引起胰島素抵抗、中心性肥胖的重要原因之一，會増加罹患糖尿病、高血壓病、動脈硬化及各種代謝性疾病的機率，從而増加心血管事件發生的概率[6]。因而如何評價內臟脂肪堆積成為近年來的研究熱點。內臟脂肪指數（VAI）[7]和脂質蓄積指數（LAP）[8]能夠相對準確地反映人體脂質的蓄積程度和內臟脂肪含量。既往文獻從不同方面對腦卒中高危人群中醫證候進行相關研究，但由于中醫證候的復雜性、組合多樣性，得到的結論也是各有千秋。關于VAI和LAP與頸動脈硬化人群中醫證候的相關性，國內外尚無相關報道。因此本研究將對前期的工作進一步梳理，以期更加深入挖掘證候分布規律，為中風病的早期發現和預防提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本項目依托于國家衛生健康委員會“國家醫改重大專項-衛生部腦卒中篩查與防治工程”。所有數據來源于2013年5月—2016年7月在北京市豐臺區王佐鎮、蒲黃榆社區、花鄉社區、方莊社區、鐵營社區、大紅門社區、盧溝橋社區中心、興隆社區篩查的腦卒中高危人群。完成卒中篩查44 389例，對10 954例腦卒中高危患者人群全面采集信息，建立數據庫，完整錄入數據9 605份。具備完整的人口學信息、體格檢查、實驗室檢查及頸動脈超聲檢查信息的總人數為9 215例（390例因上述信息不完整而被剔除本部分研究）。

1.2 診斷標準

1.2.1 腦卒中高危診斷標準 根據《腦卒中高危人群篩查及干預試點項目實施方案》的標準：既往腦卒中史或既往短暫性腦缺血發作（TIA）史者；8個腦卒中一般危險因素中危險因素（RF）個數≥3者：

RF1：自我報告的中風家族史。

RF2：高血壓病，定義為參與者報告的高血壓病史或當前使用抗高血壓藥物。

RF3：參與者報告的心房顫動（AF）病史或心電圖顯示。

RF4：既往診斷糖尿病，使用胰島素/口服降糖藥或空腹血糖≥126 mg/dL或糖化血紅蛋白≥6.5%。

RF5：血脂異常定義為當前使用的抗血脂藥物。

RF6：吸煙是由現在或以前的吸煙習慣定義的。

RF7：缺乏體育鍛煉是指體育鍛煉＜3次/周且運動時間＜30min/次（工業和農業勞動被視為體育鍛煉）。

RF8：明顯超質量或肥胖，體重指數（BMI）≥26 kg/m2。

1.2.2 頸動脈硬化診斷標準 參照中國醫師協會超聲醫師分會編著的《血管超聲檢查指南》中頸動脈硬化診斷標準，符合兩條中一條者：1）內-中膜（IMT）增厚：雙側頸動脈內膜中層厚度（CIMT）≥1.0 mm。2）有無斑塊發生及其發生部位（雙側頸總動脈、頸動脈竇部及頸內動脈）。局限性CIMT≥1.5 mm為斑塊形成。

1.3 納入標準 1）調查對象為40歲及以上居住時間超過半年的社區常住居民。2）符合腦卒中高危人群評定標準且包含《中醫證候觀察表》者。3）患者知情同意，能配合完成問卷調查、體格檢查和實驗室檢查。4）所以病例資料數據完整，無缺失。

1.4 排除標準 1）戶籍所在地非篩查社區的常住居民。2）患有精神疾患、認知或情緒障礙無法理解和/或服從研究程序。3）長期臥床，無完全行動者。4）有嚴重原發性疾病，或明顯肢體功能障礙，無法配合完成實驗室檢查、頸動脈超聲檢查者。5）妊娠或哺乳期婦女。6）存在性別、腦卒中等重要變量缺失的樣本刪除。

1.5 信息采集和指標觀察

1.5.1 制定篩查工作手冊，對參與篩查人員進行統一培訓 由專業中醫師對所篩查對象進行面對面問卷調查，填寫《臨床觀察表》及《中醫證候調查表》。調查內容包括一般人口學特征、卒中相關危險因素、個人生活習慣、既往病史、用藥史、家族史等。中醫四診信息包括常見癥狀和體征、舌苔脈象等。癥狀包括心腦、脾胃、肝膽、腎等癥狀，體征包括頭面、五官、軀干、四肢、二便等內容，共計49項。舌象19項，脈象10項。

1.5.2 指標檢測 體格檢查：測量身高、體質量、腰圍、收縮壓、舒張壓。生化法檢測空腹靜脈血，包括：空腹血糖（GLU）、總膽固醇（TCHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），所有檢測均由北京中醫藥大學東方醫院檢驗中心完成。

1.5.3 體脂指標測量及計算方法 1）VAI：VAI男=腰圍（WC）（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C；VAI女=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C。2）LAP：LAP 男=[WC（cm）-65]×TG（mmol/L）；LAP 女=[WC（cm）-58]×TG（mmol/L）。

1.5.4 膳食習慣調查 膳食習慣調查內容包括飲食口味偏咸、口味偏油、喜食甜食、常吃蔬菜、常吃水果、常喝牛奶或酸奶等調查對象過去1年內所涉及的飲食習慣。受訪者根據自身情況判斷，選擇答案分為是或否，可多選；常吃蔬菜定義為每周吃蔬菜≥5 d。常吃水果定義為每周吃水果≥3 d。飲用牛奶或酸奶定義為每周≥5 d且每日≥250 mL飲用牛奶或酸奶。飲酒包括：無、有、偶爾、經常大量（高度白酒：乙醇含量＞50%，≥3 次/周、≥100 mg/次）。

1.6 統計學分析 使用Epidata 3.1軟件雙人雙機錄入數據，合庫后對數據進行清洗核查。統計分析采用 SPSS 24.0，正態性檢驗采用 Kolmogorov-Smirnov test，計量資料符合正態分布的以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組計量資料若符合正態分布且方差齊，采用單因素方差分析；不符合正態分布的以中位數（M）及四分位數間距（Q25，Q75）來表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。腦卒中高危人群伴動脈硬化者的證候要素提取采用因子分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

1.7 倫理審查 本研究遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床研究法規、規范進行，研究方案已在中國臨床試驗中心注冊，編號：ZN2014F000。已通過北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會審查，批件號：JDF-IRB-2016032702。

2 結果

2.1 一般資料描述 共納入合格病例9 215例。其中男 3 557 例，占 38.6%，女 5 658 例，占 61.4%；年齡最小 40 歲，最大 98 歲，平均年齡（60.25±9.27）歲。動脈硬化者6 884例，占74.7%，無動脈硬化者2 331例，占25.3%。男性動脈硬化者3 032例，占男性總人口的85.2%，女性動脈硬化者3 852例，占女性總數的68.1%。

頸動脈硬化組在年齡、WC、腰高比（WHtR）、VAI女、LAP總、LAP女、收縮壓、血糖、LDL-C水平高于無頸動脈硬化組，差異具有統計學意義（P＜0.001）；其腦卒中、冠心病、吸煙、飲酒、缺乏體育鍛煉的發生比率高于無動脈硬化組，差異具有統計學意義（P＜0.001）。無動脈硬化組在HDL-C水平、吃蔬菜、吃水果方面出現頻率顯著高于頸動脈硬化組（P＜0.05）。見表1。

表1 腦卒中高危人群一般資料Tab.1 General information on high-risk population of stroke

2.2 基于因子分析的頸動脈硬化人群中醫證候要素提取 本研究將49項中醫癥狀、29項舌脈象納入因子分析中。KMO 檢驗統計量為 0.765＞0.7，Bartlett檢驗 P=0.00＜0.05，可知本研究變量適于采用因子分析方法。選取特征值＞1的公因子共有13個，累計方差貢獻率為51.425%，用f1-f13表示，見表2。參照得出的公因子所包含的中醫癥狀并結合中醫內科學、中醫診斷學等相關專業知識，辨出公因子所表示的證候要素及臟腑病位。統一歸類合并證候要素相同的公因子，如屬于氣虛的公因子包括：f1、f7、f9。篩選歸類后共獲得5個公因子，即本研究的患者共表現出5個證候要素，包括：氣虛、陰虛、痰濕、火熱、瘀血。

表2 13個公因子證候要素判斷Tab.2 Judgement of 13 notarized syndrome elements

2.3 頸動脈硬化人群中醫證候要素分布特點 頸動脈硬化組的內火證、血瘀證、痰濕證出現頻率顯著高于無頸動脈硬化組；陰虛證、氣虛證顯著低于無頸動脈硬化組。頸動脈硬化組證候要素頻率由高到低依次為痰濕證4049例（58.8%）＞內火證4007例（58.2%）＞血瘀證 3 406例（49.5%）＞氣虛證 3 369例（48.9）＞陰虛證 2 641例（38.4%）。結果見表 3。

表3 頸動脈硬化人群中醫證候要素分布特點Tab.3 Distribution characteristics of TCM syndrome elements in carotid atherosclerosis population 例（%）

2.4 不同內臟肥胖組中醫證候要素分布規律 頸動脈硬化人群根據VAI、LAP四分位法進行分組，比較不同內臟肥胖組別中醫證候要素差異情況。見表 4、5。

表4 不同VAI組的中醫證候要素分布規律（±s）Tab.4 Distribution of TCM syndrome elements in different VAI groups（±s） 分

表4 不同VAI組的中醫證候要素分布規律（±s）Tab.4 Distribution of TCM syndrome elements in different VAI groups（±s） 分

組別 內火證 陰虛證 氣虛證1 組 11.760±7.625 5.220±6.959 9.750±7.850血瘀證9.220±8.933痰濕證12.500±8.637 2 組 11.720±7.739 6.030±7.457 10.680±8.151 9.620±8.859 12.260±8.848 3 組 12.190±7.690 6.540±7.735 11.360±8.205 9.540±8.962 12.280±8.473 4 組 11.960±7.880 7.070±7.864 11.110±7.968 9.330±8.794 12.010±8.579 P 0.122 ＜0.001 ＜0.0010.5180.413

VAI分組標準，共分為 4 組：1 組（VAI＜1.389 8）；2 組（VAI：1.3898～2.2160）；3 組（VAI：2.216～3.5804）；4 組：（VAI＞3.580 4）。

LAP 分組標準，共分為 4組：1組（LAP＜29.26）；2 組（LAP：29.26～46.2）；3 組（LAP：46.2～71.515）；4 組（LAP＞71.515）。

表4結果可見，動脈硬化人群其VAI不同分組間陰虛證、氣虛證得分差異顯著，且隨著VAI的升高，陰虛、氣虛得分顯著高于VAI正常或較低組。表5結果可見，動脈硬化人群其LAP不同分組間內火證、陰虛證、氣虛證、痰濕證得分差異顯著，且隨著LAP的升高，內火、陰虛、氣虛、痰濕得分顯著高于VAI正常或較低組。不同組間在血瘀證得分上差異不顯著。

表5 不同LAP組的中醫證候要素分布規律（±s）Tab.5 Distribution of TCM syndrome elements in different LAP groups（±s） 分

表5 不同LAP組的中醫證候要素分布規律（±s）Tab.5 Distribution of TCM syndrome elements in different LAP groups（±s） 分

組別 內火證 陰虛證 氣虛證1 組 11.550±7.593 5.580±7.254 10.140±8.111血瘀證9.110±8.884痰濕證11.670±8.413 2 組 11.900±7.693 5.920±7.318 10.500±8.135 9.300±9.022 12.060±8.836 3 組 12.110±7.747 6.410±7.547 11.040±7.958 9.860±8.832 12.490±8.483 4 組 12.300±7.896 6.960±7.961 11.230±8.021 9.440±8.802 12.830±8.773 P 0.029 ＜0.001 ＜0.0010.086＜0.001

3 討論

本研究對9 215名腦卒中高危人群的橫斷面研究發現，頸動脈硬化人群在年齡、腦卒中、高血壓病、糖尿病、冠心病、LDL-C升高、HDL-C降低、吸煙、飲酒、缺乏體育鍛煉方面顯著高于無動脈硬化組。這與傳統的腦卒中危險因素相吻合。再次印證了這些危險因素對腦卒中發生的影響。在飲食方面，兩組患者無顯著差異，說明飲食對頸動脈硬化的影響相對較小。頸動脈硬化組在腰圍、WHtR、女性VAI、女性LAP水平方面顯著高于無頸動脈硬化組。前期已有研究[9-11]證實VAI、LAP與胰島素抵抗、高血壓病、糖尿病等代謝性疾病存在相關性。過度內臟脂肪堆積是糖脂代謝紊亂的主要病理生理基礎，同時增加罹患動脈硬化及心腦血管病的機率。因此，內臟脂肪功能及含量的預測對腦卒中的預防尤為重要。

傳統的內臟肥胖評價指標均有其相對局限性。BMI易受種族、年齡、性別等因素的影響，且僅能反應超重程度，并不能反映脂肪分布；WC、WHtR和腰臀比（WHR）能夠反映腹型肥胖，但WC容易受身高的影響，WHtR和WHR無法區分皮下脂肪和內臟脂肪[9]。因此研究者提出更能體現內臟脂肪含量的新型替代指標VAI和LAP。VAI可能是臨床中更方便和適當的內臟肥胖測量方法，與頸動脈硬化嚴重程度相關[12]。VAI、LAP與心血管[13]和腦血管事件存在強烈的相關性[14]。研究并未發現飲食習慣和生活方式與CAS密切相關。這可能由于飲食習慣和生活方式因種族不同而有差異，其對動脈粥樣硬化的影響也有差異，需要進一步的研究來證實這一點。

頸動脈硬化屬中醫“脈痹”范疇。“脈痹”一詞首見于《素問·痹論》中“以夏遇此者為脈痹”“脈痹不已，復感于邪，內舍于心”。張志聰注云：“痹者，閉也，邪閉而為痛也。”關于“脈痹”的病機，《素問·痹論》指出：“痹在于脈則血凝而不流。”動脈粥樣硬化及斑塊形成的患者，臨床上可見肢麻沉重、神疲乏力、眩暈、頭重、胸悶、頭痛、納呆、舌淡、苔白膩、脈弦滑、舌暗紅或舌下絡脈瘀曲等表現。文章通過因子分析得到腦卒中高危伴動脈硬化人群的主要證候要素為：火熱、陰虛、痰濕、瘀血、氣虛。證候要素出現頻率由高到低依次為痰濕證5 268（57.2%）＞內火證 5 228（56.7%）＞氣虛證 4 652（50.5）＞血瘀證4 452（48.3%）＞陰虛證 3 634（39.4%）。推論腦卒中高危人群伴動脈硬化者其腎虛、痰濕癥狀較為明顯，臨床應依據此證型選用化痰祛濕，清熱瀉火為主的治法。

既往研究對動脈粥樣硬化辨證分型為氣滯血瘀證、痰瘀互結證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證4種[15]。治法上以舒肝理氣止痛、活血通絡、化痰祛瘀、益氣養陰等治法為主。結果顯示[16]：各證型間比較痰瘀互結證所占比例最大。究其原因，一則情志失調，肝失疏泄、調達，氣機紊亂，肝克脾土，脾失健運；二則思慮過度、勞逸過度、飲食失節均致脾失健運，不能化精微為氣血而反生痰濕，痰濁內阻，氣血運行不暢則瘀血內阻，而成痰瘀互結之勢，為本虛標實之證。肥人多痰濕，其氣血運行緩慢，痰濕郁滯易生熱化火。既然“痹證”的總病機為“痹阻不通”，“脈痹”的總治則應當著眼于“通”字。無論脈痹因何種原因導致痰瘀，阻塞經脈，導致血脈不通，治療都當以通脈、祛除痰瘀為先。治療重點是控制瘀血痰濁進一步加重，延緩斑塊進程，甚至是逆轉斑塊的形成，最終消除斑塊。

頸動脈硬化組的內火證、血瘀證、痰濕證出現頻率顯著高于無動脈硬化組；陰虛證、氣虛證顯著低于無頸動脈硬化組。無頸動脈硬化組出現頻率高的證候要素為氣虛證、痰濕證、內火證。說明無論有無動脈硬化，腦卒中高危人群內火、痰濕都為主要辨證類型。動脈硬化臨床表現中痰濕、內火、瘀血等實證表現較為突出，且癥狀不穩定性較強，隨主觀感受變化較大，臨床診療重點應放在以實為主方面，尋找疾病的可靠癥狀[17-18]。臨床工作中應該仔細觀察，針對動脈硬化患者癥狀復雜、善變的特點，積極排查腦卒中危險因素，防治腦血管病發生[19]。

依據VAI、LAP四分位法分組后發現，隨著VAI的升高，陰虛、氣虛得分顯著高于VAI正常或較低組。進一步按性別分層，不論男性、女性動脈硬化者不同VAI分組間陰虛證得分差異顯著。說明有內臟肥胖患者其陰虛證候表現較為明顯，推測內臟肥胖者其主要病理基礎為陰虛，因此臨床上對動脈硬化伴內臟肥胖者更應注重補腎滋陰。其中LAP不同分組在男性動脈硬化患者中各個證型間差異均顯著，說明LAP可能是預測男性動脈硬化的可靠指標。這兩個指標在女性內臟肥胖人群中出現陰虛、血瘀、痰濕、內火的比例增加。這與女性的生理特點相吻合，腎為先天之本，女子七七天癸漸竭，腎氣漸虛，陰陽平衡失調，更易導致痰濁瘀血，沉積血脈是動脈粥樣硬化發展的必然趨勢[20]，同時印證了內臟肥胖者痰濁、血瘀、內火較正常者偏多，這也正是導致動脈硬化發展致病因素[21]。但是由于分組切點的不同，對于中醫證候的研究得到的結果也不盡相同，提示對于內臟肥胖伴動脈硬化的中醫證候研究還有待進一步更深入的挖掘。

本研究存在一定局限性。首先，本研究基于橫截面數據，無法很好地應對引起動脈硬化的混雜因素。其次，由于地理位置的影響，篩選人群可能存在選擇偏見。最后，由于中醫證候研究的復雜多變性，本研究僅對內臟肥胖與中醫證候的關系做了初步探索，還需更深入的研究，以期挖掘到動態的證候演變規律，為中風的早期發現和預防提供相關依據。