速效救心丸治療急性冠狀動脈綜合征療效和安全性的系統評價*

林泉 ，徐鳳芹 ，馬曉娟 ，張淼 ，李丹丹 ，殷惠軍

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.中國中醫科學院研究生院，北京 100700）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，主要病理機制是冠狀動脈易損斑塊破裂或潰瘍合并血栓形成和（或）血管痙攣，引起冠狀動脈狹窄程度急劇加重或急性閉塞[1]，ACS屬臨床上的危重急癥，西醫治療取得了較好的療效，但ACS發病率和病死率仍逐年升高，并呈年輕化趨勢[2]。《中國心血管病報告2018》[3]顯示，中國急性心肌梗死（AMI）患者約250萬，2002—2016年AMI病死率總體仍不斷上升。ACS嚴重危害人類健康，如何更為有效地治療ACS，減輕臨床癥狀，降低發病率和病死率，面臨嚴峻挑戰。ACS屬于中醫“胸痹”“真心痛”范疇，中醫藥在胸痹治療中積累了豐富的臨床經驗，有著良好的臨床療效。速效救心丸有行氣活血，祛瘀止痛功效[4]，作為一種傳統中藥，被廣泛用于ACS的治療。既往研究表明速效救心丸能夠緩解心絞痛，作用與硝酸甘油相似[5]。除此之外，還能夠抑制炎癥反應，改善心功能，降低ACS患者臨床終點事件發生率等[6]。目前已有多項隨機對照試驗（RCT）研究結果支持速效救心丸治療ACS的有效性，但其研究質量參差不齊，某些療效問題仍然存在爭議。本研究旨在對速效救心丸治療ACS的療效及安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 ACS（不穩定性心絞痛、急性心肌梗死）患者，診斷標準參照中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的2007年《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7]和2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]。

1.1.3 干預措施 1）治療組為速效救心丸聯合常規西藥治療。2）對照組為常規西藥治療，或常規西藥治療聯合安慰劑。3）西藥常規治療包括抗血小板藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑（ACEI或ARB）、硝酸酯類藥物或其他相關藥物。

1.1.4 結局指標 臨床終點事件發生率、臨床總有效率、心電圖療效、C反應蛋白（CRP）。臨床終點事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、因缺血行再次血運重建、因心絞痛發作再入院、缺血性腦卒中和急性心力衰竭發作。

1.1.5 文獻語言 限定為中文和英文。

1.2 排除標準 重復發表或同一研究；數據有誤或不全；專家評論、誤診報告、編輯意見、會議通知等宣傳類文體；關于速效救心丸的動物實驗、體外細胞實驗等基礎研究；非RCT、系統綜述或Meta分析。

1.3 檢索策略 計算機檢索MEDLINE、EMbase、Cochrane Library、中國知網數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫（WanFang Data），搜集速效救心丸治療ACS的相關RCT，檢索時限均為從2009年1月1日—2019年7月15日。同時，通過Google學術搜索在互聯網查找相關文獻補充檢索。

檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括“速效救心丸”“急性冠脈綜合征”“心肌梗死”和“不穩定心絞痛”；英文檢索詞包括“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“acute coronary syndromes”“myocardial infarction”和“unstable angina”。

中文檢索式：#1“速效救心丸”；#2“急性冠脈綜合征”或“心肌梗死”或“不穩定心絞痛”；#3“隨機對照試驗”或“對照”或“隨機”或“試驗”；#4#1 和 #2和#3。

英文檢索式：#1“Suxiao jiuxin pill”OR“Suxiao jiuxin wan”；#2“acute coronary syndromes”OR“myocardial infarction”OR“unstable angina”；#3“randomized controled trials”OR“random”OR“control”OR“trial”；#4#1 and#2 and#3。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2位評價員根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料，而后交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第3方協助裁定，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。

1.5 質量評價 納入研究的方法學質量采用Cochrane協助網偏倚風險評估工具[9]進行評價。Cochrane偏倚風險評估包括隨機序列的產生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評價盲法、數據完整性、選擇性報告和其他偏倚7個條目，對于每一個條目，分為3個風險等級：低風險（Low risk）、未確定或尚未提供足夠信息（Unclear risk）和高風險（High risk）。由兩人獨立對納入研究進行質量評價，對有爭議的文獻由第3人進行評價后通過討論求得統一。

1.6 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，連續型資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2定量判斷異質性的大小[10]。若 P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，則認為各研究結果間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，必要時進行亞組分析。發表偏倚采用失安全系數法定量分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 電子檢索共檢索出相關文獻406 篇：PubMed（n=1）、EMbase（n=2）、The Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=50）、WanFang Data（n=251）、VIP（n=101），通過其他資源補充獲得相關文獻0篇。查重后共獲得文獻220篇，根據題目和摘要篩出文獻37篇，根據文獻納入和排除標準閱讀全文后，最終納入11篇[6，11-20]臨床研究文獻，共1 296例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程和結果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征 根據文獻納入標準，最終納入研究的文獻數量為11篇。11項研究均為中文文獻，均在中國實施，均為已發表的論文，納入的研究組間基線均衡性良好。共納入1 296例患者，其中脫落8例患者，治療組共計655例患者，脫落5例患者，對照組共計641例患者，脫落3例患者。納入研究的樣本量范圍為60～289例，藥物治療時間范圍為2～24周。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic information of the icluded studies

2.3 納入文獻質量 Cochran協助網偏倚風險評估：1）隨機序列的產生：11項研究均提及“隨機”字樣，其中有 5 項[6，11-13，18]研究描述了具體的隨機方法。2）是否采用分配方案隱藏：11項研究均未具體描述是否對隨機分配方案進行隱藏。3）實施偏倚：2項[6，17]研究描述了對研究者和受試采用盲法，其余9項[11-16，18-20]研究未具體描述是否對研究者和受試采用盲法。4）測量偏倚：11項研究均未具體描述是否對研究結局進行盲法評價。5）數據結果是否完整，是否有隨訪偏倚：9項[11-14，16-20]研究均無病例缺失，其余2項[6，15]研究有病例脫落與退出，其中1項[6]研究存在高風險。6）是否存在選擇性報告偏倚：11項研究結局指標均報告完全。7）是否對其他偏倚來源進行描述：11項研究均未描述。結果見圖2、3。

圖2 偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias map

圖3 偏倚風險總結圖Fig.3 Summary of risk of bias

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床終點事件發生率 有4項[6，11，16，18]研究比較了臨床終點事件發生率，進行異質性檢驗P=0.58，I2=0%，說明同質性較好，使用固定效應模型。4項研究合并效應量 RR=0.43，95%CI（0.29，0.64），合并效應量的檢驗 Z=4.15，有統計學意義（P＜0.000 1）。其中兩項[6，18]研究服用速效救心丸同時合并經皮冠狀動脈介入治療（PCI），兩項[11，16]研究未合并 PCI 治療，對其進行亞組分析顯示，合并PCI組和未合并PCI組的臨床終點事件發生率均為治療組低于對照組[RR合并PCI=0.47，95%CI（0.27，0.84），P=0.01；RR不合并PCI=0.39，95%CI（0.22，0.68），P=0.001]。4項研究的療程分別為 2 周[16]、4 周[11]、4 周[18]、24 周[6]，對療程為4周的兩項研究進行合并分析，結果顯示治療組的臨床終點事件發生率低于對照組 [RR=0.32，95%CI（0.16，0.65），P=0.002]，不能進行合并分析的療程為2周、24周的兩個研究結果均顯示：治療組的臨床終點事件發生率低于對照組（P＜0.05），提示各組不同療程不影響Meta分析的結局指標。結果提示使用速效救心丸聯合常規西藥治療ACS患者可以減少臨床終點事件發生，優于單純的常規西藥治療。見圖4。

圖4 臨床終點事件發生率森林圖Fig.4 Forest plot of the incidence of clinical endpoints

2.4.2 臨床總有效率 有 6 項[11-12，14，16，19-20]研究比較了臨床總有效率，進行異質性檢驗P=0.48，I2=0%，說明同質性較好，使用固定效應模型。6項研究合并效應量RR=1.19，95%CI（1.12，1.26），合并效應量的檢驗 Z=5.96，有統計學意義（P ＜0.000 01），結果提示使用速效救心丸聯合常規西藥治療ACS患者可以提高臨床總有效率，優于單純的常規西藥治療。見圖5。

圖5 臨床治療總有效率森林圖Fig.5 Forest plot of the total effective rate of clinical treatment

2.4.3 心電圖療效 有3項[13，14，20]研究比較了心電圖療效，進行異質性檢驗P=0.18，I2=42%，說明同質性較好，使用固定效應模型。3項研究合并效應量RR=1.29，95%CI（1.14，1.46），合并效應量的檢驗Z=4.07，有統計學意義（P＜0.000 1），結果提示使用速效救心丸聯合常規西藥治療ACS患者可以提高臨床心電圖療效，優于單純的常規西藥治療。見圖6。

圖6 心電圖療效森林圖Fig.6 Forest plot of the ECG effective rate

2.4.4 CRP 有 6 項[6，13，15，17-19]研究比較了 CRP 的治療效果，進行異質性檢驗P≤0.1，I2=89%，說明同質性較差，使用隨機效應模型。6項研究合并效應量SMD=-0.55，95%CI（-1.09，-0.01），合并效應量的檢驗Z=2.00，無統計學意義（P=0.05）。結果提示使用速效救心丸聯合常規西藥治療ACS患者在降低CRP水平與單純常規西藥治療相比無顯著統計學差異。見圖7。

圖7 C反應蛋白森林圖Fig.7 Forest plot of the C-reactive protein

2.5 安全性評價 共有 8 項[6，11-12，14，16，18-20]研究報告藥物安全性指標，包括血尿常規、肝腎功能、電解質，血脂、血糖、心率、心律、血壓等，其中 6 項[6，14，16，18-20]研究報告無明顯不良反應，另兩項[11-12]研究報告服用速效救心丸過程中出現胃部不適、惡心癥狀，合并RR=1.68，95%CI（0.09，30.38），無統計學意義（P=0.73）。見圖 8。

圖8 安全性評價森林圖Fig.8 Forest plot of the incidence of adverse reactions

2.6 發表偏倚分析 本次Meta分析4個結局指標納入研究數最多的僅6個，不適合作漏斗圖，故計算失安全系數以定量分析發表偏倚情況。結果顯示，臨床終點事件發生率、臨床總有效率和CRP發表偏倚的可能性較小；而心電圖療效存在發表偏倚，導致分析結果缺乏穩定性。見表2。

表2 失安全系數表Tab.2 Fail safe factor table

3 討論

本系統評價共納入11個RCT，1 296例患者。Meta分析結果顯示，治療組的臨床終點事件發生率顯著低于對照組，臨床總有效率和心電圖療效均顯著高于對照組，且差異有統計學意義。在CRP和不良反應發生率方面，兩組差異無統計學意義。說明與單純常規西藥治療相比，速效救心丸聯合常規西藥治療能有效緩解ACS患者的臨床癥狀、改善心電圖療效和降低臨床終點事件的發生率，且具有較好的安全性。

冠心病在中醫屬“胸痹、真心痛”范疇，本虛標實、虛實夾雜，ACS屬冠心病急癥，發作期以標實為主，歷代醫家多認為疼痛的發生是由于血脈不通、不通則痛，主要病理機制是心脈瘀阻[21]，治則以通為用。速效救心丸[22]主要由川芎和冰片組成，川芎辛溫，入肝膽經，活血止痛，行氣開郁，為“血中之氣藥”，活血且能調暢氣機；冰片辛苦涼，入心肺經，開竅醒神，辛散止痛，《本草經疏》曰其：“性善走竄開竅，無往不達。”川芎、冰片兩藥合用，相得益彰，共奏理氣活血止痛之功。現代藥理學研究表明，川芎中所含川芎嗪[23]可以增加冠狀動脈血流量，降低動脈壓及冠狀動脈阻力，同時川芎還能抑制血小板聚集，預防血栓形成[24]；冰片則具有抗血栓形成、改善缺血再灌注損傷、減輕炎癥反應作用[25]。基礎研究表明速效救心丸可以減輕缺血損傷期間線粒體損傷[26]、減輕細胞凋亡[27]和促進心肌細胞修復[28]，同時在動脈粥樣硬化中具有免疫調節作用，可改善動脈粥樣硬化的免疫和炎癥反應[29]。

本研究提示與單純常規西藥治療相比，速效救心丸聯合常規西藥治療能降低臨床終點事件的發生率，且亞組分析顯示，是否合并PCI治療和療程的長短對Meta分析的結果無明顯影響，說明降低臨床終點事件的發生率是速效救心丸本身的療效，提示其可能改善ACS患者的預后。CRP能反映機體的炎癥狀態，是冠心病發生發展的重要危險因素[30]，可以作為患者心血管疾病預后評估的重要指標。Meta分析結果顯示，合并后兩組差異無統計學意義，提示尚不能認為速效救心丸聯合常規西藥治療ACS患者在降低CRP水平優于單純常規西藥治療，還需進一步研究來分析與評價。

本系統評價的局限性：1）納入的大部分原始研究存在方法學質量的問題，存在較大偏倚風險，可能降低Meta分析結果的可靠性。2）納入研究數較少，一些陰性結果研究可能未發表，可能存在發表偏倚，導致Meta分析結果缺乏穩定性。

綜上所述，當前證據表明，速效救心丸可通過提高ACS患者的臨床總有效率、心電圖療效和降低臨床終點事件的發生率，從而減輕患者的臨床癥狀，改善患者的預后，且安全性好。受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，并加強對預后的隨訪來加以驗證。