補體C3、C4對女性原發性干燥綜合征的診斷價值

朱小麗　胡金喜

[摘要] 目的 分析補體C3、C4對女性原發性干燥綜合征（Primary Sjogren′s syndrome，pSS）的診斷價值。 方法 選取2012年1月至2019年8月臺州醫院首診為pSS的女性患者346例為pSS組，選取同期女性健康體檢者221例為對照組。比較兩組實驗室檢測指標，用ROC曲線分析補體C3、C4對女性pSS的診斷價值。 結果 pSS組補體C3、C4顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。補體C3、C4與pSS呈顯著負相關（r=-0.526，P<0.001;r=-0.528，P<0.001）。補體C3診斷pSS的最佳截斷值為0.92 g/L，曲線下面積（AUC）為0.825（95%CI：0.792～0.859），約登指數49%;補體C4診斷pSS的最佳截斷值為0.22 g/L，AUC為0.826（95%CI：0.791～0.861），約登指數51%;補體C3聯合補體C4診斷pSS的AUC為0.861（95%CI：0.831～0.891），約登指數57%。 結論 補體C3、C4可作為診斷女性pSS的有效血清學指標，二者聯合診斷效果更佳。

[關鍵詞] 原發性干燥綜合征;補體C3;補體C4;診斷價值

[中圖分類號] R442.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0126-04

The diagnostic value of complement C3 and C4 in primary Sjogren′s syndrome in women

ZHU Xiaoli1? ?HU Jinxi2

1.Department of Laboratory， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou? ?317000， China; 2.Department of Tumor Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou? ?317000， China

[Abstract] Objective To analyze the diagnostic value of complement C3 and C4 in primary Sjogren′s syndrome （pSS） in women. Methods A total of 346 female pSS patients first diagnosed in Taizhou Hospital from January 2012 to August 2019 were selected as the pSS group. Meanwhile， a total of 221 female healthy physical examination subjects were selected as the control group. The clinical information and laboratory test indexes were compared between the two groups， the ROC curve was used to analyze the diagnostic value of complement C3 and C4 in female pSS. Results Complement C3 and C4 in pSS group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.01）. Complement C3 and C4 were strongly negatively correlated with pSS （r=-0.526， P<0.001; r=-0.528， P<0.001）. The optimal cut-off value of complement C3 for pSS diagnosis was 0.92 g/L， the area under the curve （AUC） was 0.825 （95%CI： 0.792-0.859）， the Jorden index was 49%. The optimal cut-off value of complement C4 for pSS diagnosis was 0.22 g/L， AUC was 0.826 （95%CI： 0.791-0.861）， the Jorden index was 51%. The AUC of complement C3 combined with C4 for pSS diagnosis was 0.861 （95%CI： 0.831-0.891）， the Jorden index was 57%. Conclusion Complement C3 and C4 can be used as useful serological indicators in diagnosing female pSS， the combination of the two has a better diagnostic effect.

[Key words] Primary Sjogren′s syndrome; Complement C3; Complement C4; Diagnostic value

原發性干燥綜合征（Primary Sjogren′s syndrome，pSS）是一種以口干、眼干為主要表現，以淋巴細胞浸潤和外分泌腺功能損傷為特征，并可導致多系統受累的慢性自身免疫性疾病。pSS屬全球性疾病，在我國人群患病率為0.29%～0.77%，老年人群患病率為3%～4%。本病女性多見，男女比例為1∶9～1∶20，發病年齡為40～50歲，也見于兒童，是風濕科第2大疾病[1-3]。因pSS進展緩慢，可累及多器官，同時，其診斷需要眼科、口腔科等多科室協作[2]，故pSS的診斷存在一定困難，因此，積極尋找有效的pSS診斷指標是目前迫切需要解決的問題。本研究擬探討補體C3、C4對pSS的診斷價值，現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選取2012年1月至2019年8月臺州醫院首診為pSS的女性患者346例為pSS組，選取同期女性健康體檢者221例為對照組。pSS組年齡21～86歲，平均（51.0±12.0）歲。對照組年齡20～92歲，平均（50.0±14.0）歲。兩組年齡比較，差異無統計學意義（t=1.050，P=0.296），具有可比性。所有研究對象排除腫瘤、肝病、腎病、糖尿病、高血壓等基礎疾病及感染性疾病。本研究獲得臺州醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

收集所有研究對象的實驗室檢測指標，包括紅細胞沉降率（ESR）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數（PLT）、紅細胞計數（RBC）、白細胞計數（WBC）、抗鏈球菌素O（ASO）、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）及類風濕因子（RF）。采用ALI FAX TEST 1檢測ESR;采用日本SYSMEX XE 2100全自動血液分析儀結合SYSMEX配套試劑（稀釋液、溶血劑、染色液4DS、溶血劑FB、溶血劑SLS、溶血劑IM、有核紅試劑包、鞘液、清洗液）檢測HGB、PLT、RBC、WBC;采用雅培全自動生化免疫分析儀（ARCHITECT cil6200）結合配套試劑，應用免疫透射比濁法檢測ASO、補體C3、補體C4、IgA、IgM、IgG、RF。

1.3觀察指標及評價標準

應用ROC曲線評價補體C3、C4對pSS的診斷價值，相關評價參數分別為靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數。靈敏度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%;特異度=真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%;陽性預測值=真陽性例數/（真陽性例數+假陽性例數）×100%;陰性預測值=真陰性例數/（真陰性例數+假陰性例數）×100%;約登指數=靈敏度+特異度-1。

1.4統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料用M（QL，QU）表示，采用Mann Whitney U檢驗;采用Spearman相關性分析實驗室檢測指標與pSS的相關性，以ROC曲線分析補體C3、C4對pSS的診斷價值，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗室檢測指標比較

pSS組ESR、IgA、IgG、RF顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.010）。pSS組HGB、PLT、RBC、WBC、ASO、C3、C4顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.010）。兩組IgM比較，差異無統計學意義（P=0.470）。

2.2 實驗室檢測指標與pSS相關性分析

補體C3、C4與pSS呈顯著負相關（r=-0.526，P<0.001;r=-0.528，P<0.001）。ESR、IgG與pSS呈顯著正相關，（r=0.396，P<0.001;r=0.416，P<0.001）。C3與C4呈顯著正相關（r=0.619，P<0.001）。

2.3補體C3、C4對pSS的診斷價值

補體C3診斷pSS的最佳截斷值為0.92 g/L，曲線下面積（AUC）為0.825（95%CI：0.792～0.859），靈敏度57%，特異度92%，陽性預測值92%，陰性預測值58%，約登指數49%;補體C4診斷pSS的最佳截斷值為0.22 g/L，AUC為0.826（95%CI：0.791～0.861），靈敏度77%，特異度74%，陽性預測值82%，陰性預測值68%，約登指數51%;補體C3聯合補體C4診斷pSS的AUC為0.861（95%CI：0.831～0.891），靈敏度85%，特異度72%，陽性預測值83%，陰性預測值75%，約登指數57%。

3 討論

補體系統是先天免疫系統和適應性免疫系統的重要組成部分，由超過50個可溶性蛋白或膜結合蛋白所組成，是機體抵御微生物和外來分子入侵的首道防線[4-5]。正常情況下，大多數補體成分是以無活性的酶前體形式存在。在某些啟動因素的影響下，補體成分可依次被激活[6]，通過3條途徑（經典途徑，凝集素途徑及替代途徑）產生一系列級聯放大效應，從而介導細胞溶解、調理吞噬、炎癥反應、清除免疫復合物、凋亡及壞死細胞等重要的生物學效應[7]。補體激活和調控之間的微妙平衡在先天免疫和自身免疫中起著關鍵作用，補體系統的調控失衡和過度活化將導致機體自身損傷，繼而引發相關疾病[8-9]。

補體水平的失調已被發現存在于人類不同的疾病中，包括心血管疾病[10-11]、腫瘤[12]、系統性紅斑狼瘡[13]等。研究結果顯示，冠心病患者補體C3、C4水平升高[10]。多發性骨髓瘤（MM）患者血清中補體C3、C4水平升高，與MM患者骨病嚴重程度及骨密度相關[14]，可能是由于補體會殺死包膜抗體的腫瘤細胞，支持局部慢性炎癥或阻礙抗腫瘤T細胞的反應，有利于腫瘤進展[12]。血清C3、C4水平升高還見于風濕熱急性期、心肌炎等[15]。章曉炎等[16]的研究結果顯示，IgA腎病患者存在不同程度的補體系統活化，補體活化與患者基礎腎功能及臨床預后相關，血清C3下降為患者進入終末期腎臟的獨立危險因素，提示補體活化可能參與IgA腎病的進程。Li等[17]的研究結果顯示，73.42%的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血清存在補體C3和C4同時降低的情況，建議在診斷SLE的時候同時檢測血清補體C3和C4作為參考。本研究結果顯示，pSS組補體C3、C4顯著低于對照組，補體C3、C4與pSS呈顯著負相關（r=-0.526，P<0.001;r=-0.528，P<0.001），提示pSS患者體內存在補體過度激活與消耗的情況，與Theander等[18]的報道一致，該研究結果顯示，pSS患者血清存在低水平的補體C3、C4，且低水平的補體C3、C4是pSS患者患血液惡性腫瘤的危險因素。研究結果顯示，pSS因正常免疫耐受機制的破壞而產生對自身抗原的高滴度IgG抗體[19]。本研究中，pSS組患者IgG抗體含量增高，且與pSS呈顯著正相關（r=0.416，P<0.001），進一步驗證了pSS的相關機制。

干燥綜合癥的診斷主要依賴于口腔和眼部的癥狀體征，其次依賴于眼部和口腔的輔助檢查、血液及尿液的實驗室檢查，其中血清免疫學檢測內容主要包括抗SSA抗體、抗SSB抗體、類風濕因子、免疫球蛋白等[20]。本研究結果顯示，補體C3診斷pSS的最佳截斷值為0.92 g/L，AUC為0.825（95%CI：0.792～0.859）;補體C4診斷pSS的最佳截斷值為0.22 g/L，AUC為0.826（95%CI：0.791～0.861）;補體C3聯合補體C4診斷pSS的AUC為0.861（95%CI：0.831～0.891），提示C3和C4可作為診斷pSS的有效血清學指標，且聯合診斷時效果更佳，建議臨床診斷pSS時應同時檢測血清補體C3和C4作為參考。

[參考文獻]

[1] Henriksson G.Presymptomatic autoantibodies in Sjogren′s syndrome：What significance do they hold for the clinic？[J].Exp Rev Clin Immunol，2014，10（7）：815-817.

[2] 喻曉雯，王琴，馮婧，等.原發性干燥綜合征的自身抗體研究進展[J].中國免疫學雜志，2018，34（2）：301-305.

[3] 中華醫學會風濕病學分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010（11）：766-768.

[4] Ling M，Murali M.Analysis of the complement system in the clinical immunology laboratory[J].Clin Lab Med，2019， 39（4）：579-590.

[5] Vignesh P，Rawat A，Sharma M，et al.Complement in autoimmune diseases[J].Clin Chim Acta，2017，465：123-130.

[6] 張玲玲，徐蔚然，梁軍.補體活化與腫瘤免疫關系的新進展[J].中華檢驗醫學雜志，2017，40（9）：664-666.

[7] 譚穎，于峰.補體與疾?。豪显掝}，新契機[J].中華檢驗醫學雜志，2017，40（9）：643-647.

[8] V Michael H.Complement and its receptors：New insights into human disease[J].Annu Rev Immunol，2014，32：433-459.

[9] Chen M，Daha MR，Kallenberg CG.The complement system in systemic autoimmune disease[J].J Autoimmun，2010， 34（3）：J276-286.

[10] 林瑞挺，張博，黃燦霞，等.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清補體C3、C4水平與HDL-C的相關性分析[J].中山大學學報（醫學科學版），2017，38（1）：72-77.

[11] Lappeg■rd KT，Garred P，Jonasson L，et al.A vital role for complement in heart disease[J].Mol Immunol，2014，61（2）：126-134.

[12] Roumenina LT，Daugan MV，Petitprez F，et al.Context-dependent roles of complement in cancer[J].Nat Rev Cancer，2019，19（12）：698-715.

[13] Bryan AR，Wu EY.Complement deficiencies in systemic lupus erythematosus[J].Curr Allergy Asthma Rep，2014，14（7）：448.

[14] 李承君，夏海龍，吳燕明，等.血清補體C3、C4在多發性骨髓瘤患者中檢測的意義[J].中國實驗血液學雜志，2019，27（2）：472-476.

[15] Beltrame MH，Catarino SJ，Goeldner I，et al.The lectin pathway of complement and rheumatic heart disease[J].Front Pediatr，2014，21（2）：1-14.

[16] 章曉炎，謝靜遠，王偉銘，等.補體C3系膜區沉積與低C3血癥在IgA腎病中的意義[J].中華腎臟病雜志，2014， 30（3）：187-194.

[17] Li H，Lin S，Yang S，et al.Diagnostic value of serum complement C3 and C4 levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2015，34（3）：471-477.

[18] Theander E，Henriksson G，Ljungberg O，et al.Lymphoma and other malignancies in primary Sjogren′s syndrome：A cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors[J].Ann Rheum Dis，2006，65（6）：796-803.

[19] 唐福林.原發性干燥綜合征的發病機制[J].中華風濕病學雜志，2000，4（1）：50-53.

[20] 中華醫學會風濕病學分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（11）：766-768.

（收稿日期：2020-05-28）