丁酸氫化可的松乳膏原輔料相容性研究

付志媛，丁志軍

江西省皮膚病專科醫(yī)院，江西 南昌 330001

丁酸氫化可的松（hydrocortisone butyrate，HB），是一種類固醇皮質(zhì)激素，外用具有抗炎、抗過(guò)敏、改善微循環(huán)等作用。臨床上主要用于治療濕疹、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、尿布疹等角化性皮膚病［1-3］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HB 在不同的乳膏基質(zhì)中穩(wěn)定性不盡相同。因此，參考相關(guān)文獻(xiàn)［4-5］，對(duì)HB 在不同基質(zhì)中的穩(wěn)定性進(jìn)行了分析及試驗(yàn)研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Sartorius RT125D 電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器）；Agilent 1260 液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；PASJ-3F 型實(shí)驗(yàn)室pH 計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；HKS-250 藥品試驗(yàn)箱（上海鴻都電子科技有限公司）。

1.2 材料

HB（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：170703）；HB 對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100303-201902）；枸櫞酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)：001220170506）；枸櫞酸（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)：100820180201）；樟腦（福建青松股份有限公司，批號(hào)：20170418）；二甲基亞砜（湖南九典制藥股份有限公司，批號(hào)：F25180502）；月桂氮酮（湖北科捷制藥有限公司，批號(hào)：171002）；平平加O（江蘇海安石油化工廠，批號(hào)：171201）；平平加A-20（邢臺(tái)盛達(dá)助劑有限公司，批號(hào)：170212）；吐溫80（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：101720180503）；丙二醇（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180107）；甘油（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180511）；單硬脂酸甘油酯（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：105620180704）；十六醇（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：105620181001）；白凡士林（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180701）；輕質(zhì)液狀石蠟（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180107）；羥苯乙酯（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：103620180307）；純化水（自制）。

2 方法

2.1 有關(guān)物質(zhì)及含量檢測(cè)方法

2.1.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-磷酸（50∶50∶0.2）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm。理論板數(shù)按HB 峰計(jì)算不低于1 500。

2.1.2 測(cè)定法取樣品適量（相當(dāng)于HB 約26 mg）置100 mL 量瓶中，加流動(dòng)相適量振搖使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，精密量取5 mL，置50 mL 量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照上述色譜條件，精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2 倍；另取HB 對(duì)照品，同法測(cè)定不同濃度下的峰面積，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，按外標(biāo)法以峰面積進(jìn)行計(jì)算樣品中HB 含量，即得。

2.2 基于參比制劑說(shuō)明書(shū)，對(duì)所選原輔料進(jìn)行相容性試驗(yàn)

2.2.1 原料HB 與促透劑進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)試驗(yàn)樣品按表1 比例配制，配制好的樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，于0 d、15 d 取樣檢測(cè)HB 有關(guān)物質(zhì)及含量。

表1 原料HB與不同促透劑配制比例表

2.2.2 原料HB 與乳化劑進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)試驗(yàn)樣品按表2 比例配制，配制好的樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，于15 d取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量。

表2 原料HB與不同乳化劑配制比例表

2.2.3 原料HB 與緩沖溶液進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)原料HB 和不同pH 值枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液按下表配制。樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，于15 d 取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量。

表3 原料HB和不同pH值緩沖溶液配制表

2.3 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)

成品制備：取單硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林、輕質(zhì)液狀石蠟、羥苯乙酯加熱至約80 ℃，作為油相；另取甘油、丙二醇、平平加A-20、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、純化水加熱至約80 ℃，作為水相；將油相緩緩加入水相，邊加邊攪，待溫度降至約50 ℃時(shí)，加入溶有HB 的二甲基亞砜和另外的主藥，繼續(xù)攪拌，至冷凝，即得。

2.3.1 加速試驗(yàn)取按上述試驗(yàn)方法制備的成品3批，按市售包裝，在溫度30 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置3個(gè)月。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月末分別取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量［6］。

2.3.2 長(zhǎng)期試驗(yàn)取按上述試驗(yàn)方法制備的成品3批，按市售包裝，在溫度25 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12 個(gè)月。在試驗(yàn)期間第0個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月末分別取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量［6］。

3 結(jié)果

3.1 原料HB 與促透劑進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果

原料HB 對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關(guān)物質(zhì)及含量無(wú)明顯變化。與二甲基亞砜配制試驗(yàn)結(jié)果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關(guān)物質(zhì)及含量無(wú)明顯變化。與月桂氮酮配制試驗(yàn)結(jié)果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關(guān)物質(zhì)及含量變化較明顯。

表4 原料HB與促透劑相容性試驗(yàn)結(jié)果（%）

3.2 原料HB 與乳化劑進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果

在光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，15 d 后：原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+平平加O，有關(guān)物質(zhì)量大幅增多，含量下降十分明顯；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+平平加A-20，有關(guān)物質(zhì)量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+吐溫-80，有關(guān)物質(zhì)量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水），有關(guān)物質(zhì)量有較大幅增多，含量下降明顯。

表5 原料HB與乳化劑相容性試驗(yàn)結(jié)果（%）

3.2 原料HB 與緩沖溶液進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果

原料HB+不同pH 值枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液在光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，15 d 后，pH5.2、pH6.0 時(shí)，HB 含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)量略有增多。

表6 原料HB和緩沖溶液相容性試驗(yàn)結(jié)果（%）

3.3 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

3 個(gè)月加速試驗(yàn)和12 個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)，雜質(zhì)Ⅰ含量無(wú)明顯變化；雜質(zhì)Ⅱ含量略有增加；HB 含量略有下降。

4 討論

促透劑相容性試驗(yàn)表明，月桂氮酮不宜與原料HB 配伍。文獻(xiàn)報(bào)道，月桂氮酮的促透作用會(huì)被凡士林降低甚至抵消，而二甲基亞砜作為萬(wàn)能溶媒［8-10］，可以充分溶解主藥HB，因此，可選用二甲基亞砜為本制劑促透劑、主藥HB 溶媒。

乳化劑相容性試驗(yàn)表明，原料HB 容易水解，與文獻(xiàn)報(bào)道［11］一致；平平加O 可能導(dǎo)致原料HB含量顯著降低；另由于抑菌劑羥苯乙酯與吐溫類之間會(huì)發(fā)生絡(luò)合作用，降低其抑菌效力［7］，因此，可選用平平加A-20 為該制劑乳化劑，同時(shí)在處方中需加入適量pH 調(diào)節(jié)劑。

通過(guò)制劑3 個(gè)月加速試驗(yàn)及12 個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，表明二甲基亞砜、平平加A-20、枸櫞酸-枸櫞酸鈉可分別作為含HB 的乳膏制劑促透劑（主藥溶媒）、乳化劑、pH 調(diào)節(jié)劑（穩(wěn)定劑）。