丁酸氫化可的松乳膏原輔料相容性研究

付志媛，丁志軍

江西省皮膚病專科醫院，江西 南昌 330001

丁酸氫化可的松（hydrocortisone butyrate，HB），是一種類固醇皮質激素，外用具有抗炎、抗過敏、改善微循環等作用。臨床上主要用于治療濕疹、接觸性皮炎、神經性皮炎、尿布疹等角化性皮膚病［1-3］。實驗發現，HB 在不同的乳膏基質中穩定性不盡相同。因此，參考相關文獻［4-5］，對HB 在不同基質中的穩定性進行了分析及試驗研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Sartorius RT125D 電子天平（賽多利斯科學儀器）；Agilent 1260 液相色譜儀（美國安捷倫公司）；PASJ-3F 型實驗室pH 計（上海精密科學儀器有限公司）；HKS-250 藥品試驗箱（上海鴻都電子科技有限公司）。

1.2 材料

HB（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：170703）；HB 對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100303-201902）；枸櫞酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號：001220170506）；枸櫞酸（湖南爾康制藥股份有限公司，批號：100820180201）；樟腦（福建青松股份有限公司，批號：20170418）；二甲基亞砜（湖南九典制藥股份有限公司，批號：F25180502）；月桂氮酮（湖北科捷制藥有限公司，批號：171002）；平平加O（江蘇海安石油化工廠，批號：171201）；平平加A-20（邢臺盛達助劑有限公司，批號：170212）；吐溫80（湖南爾康制藥有限公司，批號：101720180503）；丙二醇（南昌白云藥業有限公司，批號：20180107）；甘油（南昌白云藥業有限公司，批號：20180511）；單硬脂酸甘油酯（湖南爾康制藥有限公司，批號：105620180704）；十六醇（湖南爾康制藥有限公司，批號：105620181001）；白凡士林（南昌白云藥業有限公司，批號：20180701）；輕質液狀石蠟（南昌白云藥業有限公司，批號：20180107）；羥苯乙酯（湖南爾康制藥有限公司，批號：103620180307）；純化水（自制）。

2 方法

2.1 有關物質及含量檢測方法

2.1.1 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-磷酸（50∶50∶0.2）為流動相；檢測波長為240 nm。理論板數按HB 峰計算不低于1 500。

2.1.2 測定法取樣品適量（相當于HB 約26 mg）置100 mL 量瓶中，加流動相適量振搖使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取5 mL，置50 mL 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照上述色譜條件，精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2 倍；另取HB 對照品，同法測定不同濃度下的峰面積，繪制標準曲線，按外標法以峰面積進行計算樣品中HB 含量，即得。

2.2 基于參比制劑說明書，對所選原輔料進行相容性試驗

2.2.1 原料HB 與促透劑進行原輔料相容性試驗試驗樣品按表1 比例配制，配制好的樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下，于0 d、15 d 取樣檢測HB 有關物質及含量。

表1 原料HB與不同促透劑配制比例表

2.2.2 原料HB 與乳化劑進行原輔料相容性試驗試驗樣品按表2 比例配制，配制好的樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下，于15 d取樣檢測有關物質及含量。

表2 原料HB與不同乳化劑配制比例表

2.2.3 原料HB 與緩沖溶液進行原輔料相容性試驗原料HB 和不同pH 值枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液按下表配制。樣品分別放置光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下，于15 d 取樣檢測有關物質及含量。

表3 原料HB和不同pH值緩沖溶液配制表

2.3 制劑穩定性試驗

成品制備：取單硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林、輕質液狀石蠟、羥苯乙酯加熱至約80 ℃，作為油相；另取甘油、丙二醇、平平加A-20、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、純化水加熱至約80 ℃，作為水相；將油相緩緩加入水相，邊加邊攪，待溫度降至約50 ℃時，加入溶有HB 的二甲基亞砜和另外的主藥，繼續攪拌，至冷凝，即得。

2.3.1 加速試驗取按上述試驗方法制備的成品3批，按市售包裝，在溫度30 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%的條件下放置3個月。在試驗期間第1個月、2 個月、3 個月末分別取樣檢測有關物質及含量［6］。

2.3.2 長期試驗取按上述試驗方法制備的成品3批，按市售包裝，在溫度25 ℃±2 ℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12 個月。在試驗期間第0個月、3 個月、6 個月、12 個月末分別取樣檢測有關物質及含量［6］。

3 結果

3.1 原料HB 與促透劑進行原輔料相容性試驗結果

原料HB 對照試驗結果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關物質及含量無明顯變化。與二甲基亞砜配制試驗結果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關物質及含量無明顯變化。與月桂氮酮配制試驗結果：與0 d 比較，15 d 后原料HB 有關物質及含量變化較明顯。

表4 原料HB與促透劑相容性試驗結果（%）

3.2 原料HB 與乳化劑進行原輔料相容性試驗結果

在光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下，15 d 后：原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+平平加O，有關物質量大幅增多，含量下降十分明顯；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+平平加A-20，有關物質量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水）+吐溫-80，有關物質量有所增多，含量有所下降；原料HB+促透劑+水相（丙二醇+甘油+純化水），有關物質量有較大幅增多，含量下降明顯。

表5 原料HB與乳化劑相容性試驗結果（%）

3.2 原料HB 與緩沖溶液進行原輔料相容性試驗結果

原料HB+不同pH 值枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液在光照4 500 lx±500 lx、溫度40 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下，15 d 后，pH5.2、pH6.0 時，HB 含量略有下降，有關物質量略有增多。

表6 原料HB和緩沖溶液相容性試驗結果（%）

3.3 制劑穩定性試驗結果

3 個月加速試驗和12 個月長期試驗，雜質Ⅰ含量無明顯變化；雜質Ⅱ含量略有增加；HB 含量略有下降。

4 討論

促透劑相容性試驗表明，月桂氮酮不宜與原料HB 配伍。文獻報道，月桂氮酮的促透作用會被凡士林降低甚至抵消，而二甲基亞砜作為萬能溶媒［8-10］，可以充分溶解主藥HB，因此，可選用二甲基亞砜為本制劑促透劑、主藥HB 溶媒。

乳化劑相容性試驗表明，原料HB 容易水解，與文獻報道［11］一致；平平加O 可能導致原料HB含量顯著降低；另由于抑菌劑羥苯乙酯與吐溫類之間會發生絡合作用，降低其抑菌效力［7］，因此，可選用平平加A-20 為該制劑乳化劑，同時在處方中需加入適量pH 調節劑。

通過制劑3 個月加速試驗及12 個月長期試驗考察，表明二甲基亞砜、平平加A-20、枸櫞酸-枸櫞酸鈉可分別作為含HB 的乳膏制劑促透劑（主藥溶媒）、乳化劑、pH 調節劑（穩定劑）。