雙相情感障礙患者血清胰島素樣生長因子-1 水平的研究

鮑成，張舸，蔡超員，王彧

江西省精神病院，江西 南昌 330029

雙相情感障礙是一類既有躁狂或輕躁狂發(fā)作、又有抑郁發(fā)作的常見慢性精神疾病，全球約有2.4%的人口罹患此病，具有高致殘性、高共病率及高自殺率等特點(diǎn)。雙相情感障礙發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，越來越多的證據(jù)表明該疾病可能與神經(jīng)免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡有關(guān)，本研究主要評(píng)估雙相情感障礙患者血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、空腹胰島素（FINS）、生長激素（GH）和腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)水平。

1 對象和方法

1.1 研究對象

將2018 年8 月1 日至2019 年8 月1 日期間江西省精神衛(wèi)生中心招募廣告征集的40 名門診患者設(shè)為研究組。對照組來自與研究組同期招募的健康人群，共40 例，入組標(biāo)準(zhǔn)：無軀體或（和）精神疾病，無酒癮或（和）藥物濫用史，一級(jí)親屬無重性精神病史，性別、年齡與研究組相匹配。兩組在性別、年齡、受教育年限等一般人口學(xué)資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料及臨床特征比較（）

表1 兩組一般資料及臨床特征比較（）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡：18～60 周歲，男女不限；（2）符合ICD-10 診斷標(biāo)準(zhǔn)中雙相情感障礙的標(biāo)準(zhǔn)；（3）病情穩(wěn)定且服用固定藥物劑量3 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前1 個(gè)月內(nèi)接受過電休克治療者；（2）有嚴(yán)重、不穩(wěn)定的內(nèi)科疾病者；（3）有內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝性疾病、自身免疫性疾病、慢性感染或炎癥、當(dāng)前或以前使用免疫抑制劑治療者；（4）符合ICD-10 診斷標(biāo)準(zhǔn)的分裂情感性精神病、精神分裂癥、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、譫妄、癡呆；（5）有嚴(yán)重興奮激越及明顯自傷、自殺風(fēng)險(xiǎn)；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 研究方法

采用病例對照研究方法，通過江西省精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者或其近親屬均簽署書面知情同意書之后進(jìn)行一般資料采集、量表評(píng)估及采血檢測。使用哈密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)（HAMD-17）和楊氏躁狂量表（YMRS）評(píng)估研究組患者抑郁、躁狂癥狀；使用臨床總體印象量表（CGI-S）評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度。

所有受試者入組后抽取晨間空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，血清分離后保存到-80 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISIA）測定病人血清IGF-1、GH、TNF-α 水平，試劑盒購于Promega 公司，步驟依據(jù)說明書執(zhí)行。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測定病人FINS 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)檢驗(yàn)。對有相關(guān)趨勢的變量采用Spearman 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清各指標(biāo)表達(dá)水平比較

研究組血清IGF-1 水平高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。不同年齡階段IGF-1水平參考范圍不同，參考各年齡段IGF-1 正常范圍水平發(fā)現(xiàn)，研究組中有32.5%的受試者IGF-1 水平高于參考值，而對照組僅有2.5%受試者IGF-1 水平高于參考范圍值。兩組血清FINS、GH、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表達(dá)水平比較（）

表2 兩組血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表達(dá)水平比較（）

2.2 血清IGF-1 水平與CGI、HAMD、YMRS 的相關(guān)性分析

斯皮爾曼相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：雙相情感障患者血清IGF-1 水平與CGI（ρ=-0.048，P=0.813）、HAMD（ρ=-0.042，P=0.846）、YMRS（ρ=-0.279，P=0.167）分值無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

目前雙相情感障礙的免疫功能失調(diào)假說主要認(rèn)為患者炎癥反應(yīng)信號(hào)啟動(dòng)、小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子和炎癥物質(zhì)活化，改變或損傷神經(jīng)元和突觸，影響神經(jīng)突觸傳遞；該疾病反復(fù)發(fā)作后，免疫系統(tǒng)的負(fù)反饋機(jī)制將被抑制，從而產(chǎn)生系統(tǒng)毒性作用，導(dǎo)致大腦功能不穩(wěn)定及認(rèn)知功能損傷［1］。因此，識(shí)別聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)的媒介細(xì)胞因子非常重要且變得越來越有前景，這能更好的解釋疾病程度、分期及臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)。

IGF-1 能通過血腦屏障參與大腦發(fā)育過程，對神經(jīng)元損害后的神經(jīng)形成、突觸發(fā)生有促進(jìn)作用［2-3］。本研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙組血清IGF-1 表達(dá)水平顯著高于健康對照組，國內(nèi)外一些研究也已經(jīng)證實(shí)了雙相情感障礙患者體內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子有明顯變化，如Kim Y K 等［4］的研究顯示，雙相躁狂患者體細(xì)胞中培育出更高的IGF-1 基礎(chǔ)水平。Liu X H 等［5］的研究也顯示雙相情感障礙躁狂發(fā)作的患者血清中IGF-1、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）、神經(jīng)生長因子（NGF）水平比健康對照組高。Squassnia A等［6］在其研究中也發(fā)現(xiàn)對鋰鹽治療敏感的雙相情感障礙患者淋巴細(xì)胞IGF-1 表達(dá)增強(qiáng)。雙相情感障礙患者外周血IGF-1 水平增高可能與中樞IGF-1 抵抗有關(guān)，根據(jù)Trejo J L 等［7］的研究，雙相情感障礙患者神經(jīng)細(xì)胞對IGF-1 敏感性下降，導(dǎo)致IGF-1信號(hào)通路的營養(yǎng)保護(hù)作用受損，從而引起外周血IGF-1 表達(dá)的補(bǔ)償性增加。而尸檢研究顯示，雙相障礙前額皮質(zhì)區(qū)IGF 結(jié)合蛋白-2 mRNA 減少。IGF結(jié)合蛋白分泌到體循環(huán)血液中，與IGF-1 緊密結(jié)合并抑制其活性及生物利用度。這些調(diào)節(jié)IGF 功能的蛋白質(zhì)的變化，也可以幫助我們解釋為何兩組IGF-1 表達(dá)水平不同，本研究的數(shù)據(jù)顯示IGF-1 改變和雙相情感障礙的病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān)。

本研究同時(shí)也檢測了影響IGF-1 信號(hào)通路的其他化學(xué)因子—GH、胰島素。其中GH 參與了IGF-1的合成，而血清胰島素和IGF-1 共享相同的胰島素受體。研究結(jié)果顯示研究組和對照組GH 和空腹胰島素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著GH 和胰島素可能沒有參與雙相情感障礙IGF-1 變化這一過程。另外，本研究中并未發(fā)現(xiàn)兩組TNF-α 表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與此前的很多研究結(jié)果不同，如Bezchlibnyk Y B 等［8-10］研究均顯示雙相情感障礙組外周血TNF-α 等炎性細(xì)胞因子升高。造成這一現(xiàn)象的原因可能是上述研究的研究對象為急性期雙相情感障礙患者，而本研究研究對象為穩(wěn)定期患者。

總之，現(xiàn)有公開發(fā)表的研究表明雙相障礙患者存在系統(tǒng)性炎癥，而IGF-1 表達(dá)水平升高可能與炎癥引起的全身性產(chǎn)物有關(guān)。值得注意的是，在炎性條件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能對IGF-1 這個(gè)多肽產(chǎn)生抵抗，從而減少它的神經(jīng)保護(hù)作用。若能夠找到減輕中樞系統(tǒng)對IGF-1 抵抗的方法，可能對雙相情感障礙的治療有幫助。