國內新型冠狀病毒肺炎治療研究的可視化分析

李桃，劉琪軍，崔興虎

成都市溫江區中醫院，四川 成都 611130

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由2019 新型冠狀病毒感染(2019-nCoV)導致的具有很強傳染性的一種呼吸道傳染病[1]，是一種突發的新型傳染病，臨床目前尚無特效藥物、疫苗，全國上下各醫務人員、科研工作人員在面對問題、解決問題的探索中不斷積累治療經驗，國內抗擊疫情已取得階段性勝利，并將有關COVID-19 治療研究的成果即時發表分享。CiteSpace[2]是一款可視化文獻分析軟件，對文獻進行計量分析可以探索特定領域的研究熱點與前沿[3]。本研究旨在通過可視化分析，了解當前有關COVID-19 治療的研究熱點，為今后進一步研究提供借鑒參考。

1 資料與方法

1.1 資料獲取 在中國知網數據庫(CNKI)以“新型冠狀病毒肺炎”和“治療”為檢索主題詞，限定檢索年限為2019 年12 月1 日至2020 年11 月30 日，檢索日期為2020 年12 月9 日，共檢索出1 673 篇文獻。納入標準：①與新型冠狀病毒肺炎治療有關的文獻；②類型為期刊論文；③語言為中文的文獻。排除標準：①與主題無關的文獻；②會議論文、會議報道、征文通知、學術交流通告，以及僅有摘要的文獻。最終納入1 653 篇。

1.2 研究方法 將CNKI 數據檢索的文獻按照CiteSpaceV(5.5.R2)軟件所需格式(Refworks 格式)保存并導入該軟件，對作者、機構進行分析，并繪制合作網絡圖譜；對關鍵詞進行聚類分析并繪制聚類圖。

2 結果

2.1 作者合作網絡 在CiteSpace 中得到節點N=70、連線E=92 的作者合作網絡圖譜，具體見圖1。根據賴普斯定律[4]N=0.749×(Nmax)1/2(Nmax代表發文最大數量)預估核心作者發文數，由合作圖譜可知，發文最多的是邊原，Nmax=15，經計算N=2.900，考慮以發文3 篇為核心作者，發文≥3 篇的作者共81 位，其中發文數量前5 名的作者是張偉(15 篇)、邊原(14 篇)、劉清泉(14 篇)、童榮生(13 篇)、楊豐文(13 篇)；中心度前5的作者分別是張伯禮(中心度0.06)、張偉(中心度0.05)、李強(中心度0.05)、苗青(中心度0.04)、王玉光(中心度0.03)。

圖1 作者合作圖譜

2.2 機構合作網絡 在CiteSpace 中得到節點N=66、連線E=74的機構合作圖譜，具體見圖2，頻次前5 的是湖北省中醫院(25 篇)、湖北中醫藥大學(22 篇)、天津中醫藥大學(20篇)、華中科技大學(19篇)、北京中醫藥大學(17篇)。中心度前五的機構是天津中醫藥大學(中心度0.16)、北京中醫藥大學(中心度0.14)、中國中醫科學院廣安門醫院(中心度0.13)、廣東省中醫院(中心度0.12)、中國中醫科學院(中心度0.11)。

圖2 機構合作圖譜

2.3 關鍵詞知識圖譜 在CiteSpace 中得到節點N=69、連 線E=222、Modularity Q 值0.410 4、Mean Silhouette=0.491 5的關鍵詞知識圖譜，具體見圖3。頻次和中心度排名前10的關鍵詞見表1。由關鍵詞形成的聚類分為5 類，聚類標簽為#0 藥學監護、#1 網絡藥理學、#2辨證論治、#3新型冠狀病毒、#4治療。

圖3 關鍵詞知識圖譜

表1 高頻關鍵詞

3 討論

3.1 文獻概況 從作者合作網絡看，張偉是目前發文最多的作者，發文15 篇，目前作者合作網絡已形成散在的合作團隊網絡，但研究領域的核心作者團隊目前尚未形成。團隊間的合作較為疏松，作者合作有待進一步加深；從機構合作情況看，湖北省中醫院是目前發文最多的機構，天津中醫藥大學是中心度最高的機構，各機構間的連線還欠緊密，提示后期合作有待進一步加強。

3.2 研究熱點

3.2.1 COVID-19 的臨床特征 截至2020 年12月9日，國家衛健委已發部了八版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》，而關于COVID-19的臨床特征也不斷完善。COVID-19的潛伏期為1~14 d，一般3~7 d[5]，具有傳染性強、人群普遍易感的特點，臨床表現以發熱、干咳、乏力為主要表現，但從報道文獻看，臨床首發癥狀不局限于呼吸道癥狀，部分以消化道癥狀—腹瀉為首發表現[6-7]。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第三版)[8]指出在實驗室檢查方面，早期外周血象多表現為白細胞總數正常或減低，淋巴細胞計數減少的特點，部分患者出現肝酶、肌酶和肌紅蛋白增高，多數患者C 反應蛋白(CRP)和血沉升高，降鈣素原正常，嚴重者D 二聚體升高、外周血淋巴細胞進行性減少；第四版[9]新增在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等標本中可檢測出新型冠狀病毒核酸；第五版[10]新增在糞便標本中可檢測出新型冠狀病毒核酸；第七版[11]新增血清學檢查：新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3~5 d后開始出現陽性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有4 倍及以上增高；第八版[12]更細致的描述了病原學及血清學檢查對標本的要求。影像學檢查方面，第三至第七版[8-11]均指出COVID-19 的早期呈現多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯，進而發展為雙肺多發磨玻璃影、浸潤影，嚴重者可出現肺實變，胸腔積液少見。第八版[12]則新增兒童多系統炎癥綜合征(MIS-C)時，心功能不全患者可見心影增大和肺水腫。

3.2.2 中醫藥在治療COVID-19中的應用 對于突發的新型傳染性疾病，迄今COVID-19 還沒有針對性的特效藥[13]，目前多采用支持治療、抗病毒、氧療等手段，疫苗還在深入研究中，新型冠狀病毒肺炎的治療成為一個棘手的問題。結合該病的發病特點，祖國傳統醫學認為新型冠狀病毒肺炎屬于溫病中“溫疫”的范疇[14]。自古以來，祖國傳統醫學就有多部疫病專著，對傳染病的治療積累了豐富的經驗。在2003年的“非典”疫情中中醫藥就發揮了重要作用。本次新冠肺炎疫情也不例外，在無特效藥的背景下，數據顯示，在全國確診病例中，中醫藥的參與率高達92.58%，方艙醫院累計服用中藥人數達到99.9%[15]。中醫藥在我國新型冠狀病毒肺炎的治療中扮演著重要的角色。中醫藥之所以能最大程度發揮作用，離不開“辨證論治”的指導，自國家發布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》以來，中醫中藥的內容逐步細化，尤其是試行第三版診療方案以來，對辨證施治及方藥的內容均更為詳實。

3.2.3 COVID-19的藥物治療及藥學監護 新型冠狀病毒是一種具有包膜的單股正鏈RNA 的冠狀病毒[16]，目前暫無特異性治療方法，主要策略還是支持治療和對癥治療。其中主流的直接抗病毒藥物主要是3CLpro抑制劑和RdRp抑制劑兩大類[17]，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[11]提及的有洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾等。還有針對宿主的藥物，主要有α-干擾素、磷酸氯喹、糖皮質激素等。此外，還有應用于抗埃博拉病毒的瑞德西韋、抗HIV的達蘆那韋/考比司他等抗病毒藥物。值得注意的是，重視藥物治療的同時，藥學監護也是研究熱點。藥學監護是臨床治療中的基本環節，對于提高藥物治療的科學性、規范性、有效性以及減少藥物不良反應起到重要的作用。徐永祥等[18]用洛匹那韋利托那韋對7例危重型新型冠狀病毒肺炎患者的治療與藥學監護，結果5 例患者出現不同類型和程度的藥物不良反應，如心率下降、肝功能異常、腹瀉、高三酰甘油血癥等，臨床藥師及時進行藥學監護，提出合理建議，藥物不良反應均得到及時處理，未出現嚴重后果。可見，在進行藥物治療的同時，藥學監護亦亟需重視。

3.2.4 網絡藥理學及相關理論在COVID-19中的應用 高頻關鍵詞中“網絡藥理學”、“分子對接”及聚類標簽提到的“網絡藥理學”，是我國疫情至今諸多研究中顯得較突出的熱點關鍵詞。網絡藥理學是基于系統生物學的理論，對生物系統的網絡分析，選取特定信號節點進行多靶點藥物分子設計的新學科[19]。分子對接是利用計算機軟件，根據配受體相互作用方式研究小分子配體與受體生物大分子相互作用[20]，尋找和設計合理的藥物分子，從而識別得到中藥起效的物質基礎和作用機制[21]。宗陽等[19]、張英睿等[22]、鄢海燕等[23]分別對達原飲、清開靈注射液、清肺排毒湯等中醫藥方劑或中藥注射制劑進行網絡藥理學分析及分子對接，通過探討可能的作用靶點及調節信號通路進行分析，闡釋了這些中醫藥方劑可能對COVID-19 有治療作用的機制，對于提高藥物尤其是中醫藥的治療效果，降低毒副作用有積極意義。

3.3 小結 本文應用CiteSpace 對CNKI 數據庫收錄的有關新型冠狀病毒肺炎治療研究的文獻進行可視化分析，對于本病的治療研究的現狀及熱點有了直觀了解，研究主題及熱點鮮明，但作者(團隊)、研究機構合作亟需進一步加深。