參附益心顆粒聯(lián)合米力農治療慢性心力衰竭的療效及其對患者心室重塑及心功能的影響

李霞，郭玉紅，張華

天津市紅橋醫(yī)院心內科，天津 300130

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心臟病的終末階段，臨床癥狀復雜。國內CHF患者數量高達450萬，其中約4%患者住院期間死亡[1]，尤其是射血分數低于40%的患者，其住院病死率是射血分數高于40%人群的1.67倍[2]。β受體阻滯劑等藥物的應用極大的提升了基礎抗心力衰竭治療的療效，CHF患者預后得到明顯改善。米力農是磷酸二酯酶抑制劑，具有較強的正性肌力作用，與基礎抗心力衰竭治療聯(lián)合應用可有效提升療效[3]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，米力農對維持CHF長期療效效果欠佳[4]。中醫(yī)治療CHF積累較多經驗，其中參附益心顆粒對CHF 患者體征、癥狀的改善作用已得到臨床驗證。本研究將進一步探討參附益心顆粒聯(lián)合米力農治療對CHF 患者心室重塑和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年1 月天津市紅橋醫(yī)院心內科收治且符合以下納入和排除標準的110 例CHF 患者作為研究對象。納入標準：18~75 歲；符合中華醫(yī)學會《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[5]中的診斷標準；符合《中醫(yī)內科學》[6]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中心陽虧虛、血瘀水停或心氣陽虛、心血瘀阻分型辨證標準；NYHAⅡ級~Ⅲ級；原發(fā)病為擴張性心肌病或冠心?。蝗虢M后接受為期7 d 的藥物洗脫。排除標準：射血分數＞50%；哺乳期或妊娠期女性；合并肺栓塞、心源性休克等增加死亡風險疾??；合并嚴重肝腎或造血系統(tǒng)疾病；合并精神疾??；藥物過敏。根據入院單雙號分為觀察組與對照組各55 例。觀察組患者中男性34例，女性21例；年齡46~76歲，平均(59.38±10.25)歲；病程1~312 個月，中位病程53 個月；擴張性心肌病18例，冠心病37 例；中醫(yī)分型包括心陽虧虛、血瘀水停9 例，心陽氣虛、心血瘀阻46 例；美國紐約心臟病學會(NYHA)分級Ⅱ級31 例、Ⅲ級24 例。對照組患者中男性31 例，女性24 例；年齡48~75 歲，平均(59.21±10.42)歲；病程2~301 個月，中位病程51 個月；擴張性心肌病20 例，冠心病35 例；中醫(yī)分型包括心陽虧虛、血瘀水停12 例，心陽氣虛、心血瘀阻43 例；NYHA 分級Ⅱ級33 例、Ⅲ級22 例。兩組患者的基礎資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、地高辛等抗心力衰竭藥物，劑量用法根據個體差異調整。在此基礎上兩組患者入院后采用米力農(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10970051)治療，25 μg/kg，經靜脈滴注，連續(xù)用藥7 d。觀察組患者在此基礎上給予參附益心顆粒治療?；A方：人參6 g，淡附片10 g，桂枝12 g，車前子12 g，赤芍12 g，澤瀉12 g，大腹皮12 g，大棗10 g，葶藶子15 g，豬苓15 g，砂仁15 g，益母草30 g，丹參30 g。心陽氣虛、心血瘀阻采用基礎方治療，心陽虧虛、血瘀水停加味枳實8 g、清半夏10 g，陳皮10 g，口服2次/d，連續(xù)治療6個月?；颊叱鲈汉罄^續(xù)按方服藥，定期門診隨診。

1.3 觀察指標 待觀察組治療結束后，對兩組患者臨床療效進行評估。比較兩組患者的心功能療效、中醫(yī)癥候療效、治療前后6 min 步行試驗距離(6MWD)、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末內徑(LVEDd)和收縮末內徑(LVESd)指標以及不良事件發(fā)生情況。

1.4 評價標準

1.4.1 心功能及心室重塑指標 由同一醫(yī)師在治療前后采用美國惠普2500 型彩色心臟超聲儀檢測患者心功能，探頭頻率為2.5 MHz，測量后數據自行分析，記錄LVEF、LVESd和LVEDd等指標。治療前后各記錄1次患者6MWD。

1.4.2 療效評價 根據心功能NYHA 分級評價療效，心功能提高2級或達到Ⅰ者為顯效，心功能提高1級者為有效，心功能分級未明顯改變?yōu)闊o效，心功能惡化1級及以上為加重。

1.4.3 中醫(yī)癥候療效評價 按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中中醫(yī)癥候評分對患者進行評價，主要對心悸、乏力、胸悶、水腫、小便短少、口唇紫紺、脅下痞塊、面色瘀暗、脘腹脹滿等癥狀進行評估計分。在治療前后各評估一次，其中臨床癥狀消失，癥候評分0 分為痊愈；主次癥狀基本消失，評分降幅≥70%為顯效；評分降幅≥30%且＜70%為有效；評分降幅＜30%為無效。

1.4.4 安全性評價 記錄治療期間不良反應發(fā)生情況，計算不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件分析數據，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的心功能治療效果比較 治療結束時，觀察組2 例脫落(依從性差)，對照組4 例脫落(3例依從性差，1 例不明原因失訪)，最終分別有53 例和51 例患者完成研究。觀察組患者的心功能療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.430，P=0.019＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的心功能治療效果比較(例)

2.2 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較 觀察組患者的中醫(yī)癥候療效總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.312，P=0.006＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較(例)

2.3 兩組患者的心室重塑指標比較 治療后，兩組患者的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd均較治療前明顯改善，且觀察組治療后的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd 明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者的安全性比較 兩組患者的不良事件總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.929，P=0.335＞0.05)，見表4。

表3 兩組患者的心室重塑指標比較(±s)

表3 兩組患者的心室重塑指標比較(±s)

注：與觀察組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組LVESd(mm)63.28±6.35 54.83±6.09 6.992 0.001 63.41±6.12 57.48±6.51a 4.740 0.001例數53對照組51時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值6MWD(m)317.65±64.26 409.72±67.23 7.207 0.001 318.52±65.01 381.29±69.24a 4.720 0.001 LVEF(%)35.47±7.18 44.23±6.53 6.571 0.001 35.13±8.04 41.08±7.11a 3.959 0.001 LVEDd(mm)72.52±5.96 61.43±6.19 9.396 0.001 72.81±5.74 64.29±6.41a 7.071 0.001

表4 兩組患者的不良事件比較(例)

3 討論

西醫(yī)規(guī)范的基礎治療極大改善了CHF患者預后，但強心、抑制神經內分泌及利尿等藥物綜合運用后患心力衰竭癥狀仍有較大改善空間。正性肌力藥物的應用進一步提升了西醫(yī)基礎治療的療效。研究證實，短期應用正性肌力藥物對改善心力衰竭癥狀效果顯著，可為血管重建治療、心臟移植術爭取時間[8]。米力農是正性肌力藥物的典型代表，可通過抑制磷酸二酯酶促進心肌收縮力增強和心排血量提高[9]。研究證實，米力農對心肌細胞和冠脈的炎性因子表達有抑制作用，可通過減輕心肌損傷程度改善CHF 患者心功能[10]。但需要明確的是，米力農在急性加重期使用效果顯著，但長期或大量使用可加重缺血性心力衰竭癥狀[11]。因此，臨床治療CHF 時可考慮加用其他藥物改善患者預后。參附益心顆粒已被證實與西醫(yī)聯(lián)合治療有助于改善CHF 患者預后，但與米力農聯(lián)合治療時對患者心室重塑和心功能的具體影響有待研究[12]。

CHF 的病機虛實夾雜、本虛標實，其中本虛以氣虛為主，標實以血瘀為主，夾雜陰虛、陽虛及痰濁水飲等癥[13]。中醫(yī)認為，氣為血帥，氣是血液運行的基礎。氣虛則血運無力，形成血瘀，進而因血運不暢引起心慌、胸悶等癥狀。現(xiàn)代中醫(yī)也認為，CHF由氣血耗傷，心脈失養(yǎng)導致，因此必須要心氣旺盛、心血充足才能維持正常的心功能。結合病程進展來看，心氣虛是該病發(fā)生的基礎，氣虛血瘀是病機，心陽虛是進展標志，痰飲水停是疾病形成的最終病理產物。孫許濤等[14]研究了CHF 患者的中醫(yī)證候分型，結果發(fā)現(xiàn)氣陽兩虛兼血瘀水停的占比高達73.15%。因此，本次研究即針對心陽虛和兼血瘀水?；颊卟捎脜⒏揭嫘念w粒益氣扶陽利水。

參附益心顆粒由人參、淡附片、桂枝、車前子、赤芍等13味中藥材組成。方中人參、淡附片和丹參共為君藥，人參益補元氣，淡附片助陽補火，丹參活血祛瘀，直接干預CHF 氣虛血瘀的病機。方中桂枝、益母草、葶藶子共為臣藥，益母草利水活血，桂枝溫通經脈，葶藶子利水消腫，主治痰濁水飲等兼證。方中澤瀉、大腹皮、赤芍等6 味藥材共為佐藥，大腹皮下氣利水消腫，車前子、澤瀉及豬苓利水滲濕，赤芍止痛散瘀，大腹皮行氣化濕，起到加強兼證治療效果的作用。大棗為使藥，起到緩和藥性，補中益氣的作用。全方諸味藥材合用，具有活血利水、益氣補陽的功效，達到標本兼治的目的，對氣短、水腫、咳喘等CHF典型癥狀均有良好改善作用[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組6MWD、LVEF、LVEDd 和LVESd 均優(yōu)于對照組，心功能療效和中醫(yī)癥候療效也優(yōu)于對照組，表明參附益心顆粒有助于改善CHF 患者的心室重塑和心功能。除中醫(yī)的作用機制外，現(xiàn)代醫(yī)學也證實，參附益心顆粒對心肌細胞中血管緊張素Ⅱ1 型和Ⅱ2 型受體的表達有抑制作用，減輕心肌超微結構的損傷，有助于降低左室重量指數和提高射血分數[16]。此外，參附益心顆粒還可通過抑制心肌纖維化、改善心肌細胞線粒體膜電位和心肌細胞代謝酶蛋白含量，起到抗心室重塑的作用，進而改善心功能[17]。

綜上所述，本次研究證實了參附益心顆粒聯(lián)合米力農治療有助于改善CHF患者心功能和心室重塑，延緩病情進展。但本次研究為單中心小樣本量研究，缺乏長期隨訪觀察，研究結果有待進一步研究驗證。