疏肝健脾養心法對慢性乙型肝炎伴焦慮抑郁狀態患者肝纖維化的影響

陳懿榕，蘇凱奇，闕任燁，林柳兵，晏 旎，周蒙恩，李 勇*

（1.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院脾胃病科，上海 200071；2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脾胃病科，上海 200082）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）發病率高、病程長且治療難度大，嚴重威脅人類健康[1-2]。慢性乙型肝炎因傳染性、遷延難愈且最終導致肝硬化失代償、肝功能衰竭以及肝癌等特點，導致患者需長期忍受病痛折磨，耗費高昂的治療費用，心理負擔較大。因此精神心理疾患的發病率在慢性乙型肝炎患者中普遍較高[3]，尤以焦慮抑郁常見[4-5]。本課題組前期臨床研究[6-8]證實，與單純疏肝健脾法相比，采用疏肝健脾養心治法治療慢性消化系統疾病在改善患者中醫證候、調節心理狀態、提高生活質量方面療效顯著。慢性乙型肝炎屬慢性消化系統疾病，患者焦慮抑郁等精神心理疾患的發病率更高。基于此，本課題組根據多年的臨證用藥經驗，在疏肝健脾的治法組方基礎上予以滋陰清熱、養心安神藥物，組成疏肝健脾養心法治療伴焦慮抑郁狀態的慢性乙型肝炎患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集的病例均來源于2017 年1月－2018 年3 月就診于上海市中醫醫院脾胃科及肝病科病房或門診、經HAMA、HAMD 量表評分為輕中度焦慮抑郁，且中醫辨證為“肝郁脾虛”的慢性乙型肝炎患者。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準，參照2015 年中華醫學會肝病分會、感染病分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎診斷標準[9]。中醫診斷標準，參照《中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導原則肝郁脾虛》中肝郁脾虛證中醫診斷標準[10]。

1.3 納入標準 1）符合西醫慢性乙型肝炎診斷標準，接受抗病毒治療不限；2）HAMA、HAMD 量表評分為輕中度焦慮抑郁；3）中醫辨證為“肝郁脾虛證”；4）年齡18～70 周歲；5）自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并其他類型肝炎者；2）合并重型肝炎、肝硬化失代償或肝癌者；3）合并肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征者；4）心血管、血液、內分泌等系統有嚴重原發性疾病者；5）合并精神疾患及懷孕、哺乳期婦女；6）已知對本研究藥物過敏、無法耐受者。

1.5 剔除標準 1）發生嚴重不良反應等，根據醫師判斷停止入組治療；2）參試對象不愿意繼續臨床治療或終止隨訪自行脫落者。

1.6 隨機分組方法 本研究根據以上標準，運用SPSS 24.0 統計軟件，采用隨機數字表法將72 例患者按1:1對照原則隨機分為治療組（疏肝健脾養心組）和對照組（疏肝健脾組），各36 例。

1.7 治療方法 治療組（疏肝健脾養心組）：在西醫基礎治療的同時予疏肝健脾養心的治法組方治療，方藥組成：黨參12 g，焦白術12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陳皮9 g，郁金9 g，枳殼9 g，茯神9 g，煅牡蠣27 g，麥冬9 g，生地黃9 g。每日1 劑，水煎400 mL，分2 次口服，療程12 周。對照組（疏肝健脾組）：在西醫基礎治療的同時予疏肝健脾的治法組方治療，方藥組成：黨參12 g，焦白術12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陳皮9 g，郁金9 g，枳殼9 g。每日1 劑，水煎400 mL，分2 次口服，療程12 周。西醫基礎治療包括：保肝降酶（如熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽、雙環醇等）；抗病毒（如恩替卡韋、拉米夫定等）。

1.8 療效觀察指標 1）血清肝纖四項。2）肝纖維化評分：①CHILD 分級及評分，患者總膽紅素（以34 μmon/L 及51 μmon/L 為分界），低白蛋血癥程度，凝血酶原時間（延長），腹水程度，肝性腦病分級分為1～3 分。然后照總評分分為 A 級（5～6 分），B級（7～9 分），C 級（10 分以上）；②APRI 評分，即天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數，在國內指南中推薦用于評估非創傷性肝纖維化；③FIB-4 指數，年齡（歲）×AST（U/L）/血小板計數（109/L）×ALT（U/L）的平方根，屬于一種無創性評估慢性肝病肝纖維化的方法；④GPR 指數，通過γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比值評估肝硬化肝纖維化指數。

1.9 統計學方法 采用SPSS 24.0 軟件進行。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，不符合正態分布的計量資料或計數資料采用中位數（M）表示；計量資料，符合正態分布且方差齊者，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗，不符合正態分布和（或）方差不齊者，采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗，等級相關者采用Spearman檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后肝纖評分比較

2.1.1 基線各組Child-Pugh 評分分級情況 2 組基線Child 分級構成比大致相同，治療組34 例，A 級23 例，占67.64%，B 級8 例，占23.53%，C 級3 例，占8.83%；對照組35 例，A 級21 例，占60.00%，B 級11 例，占31.43%，C 級3 例，占8.37%，經秩和檢驗，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

2.1.2 2組治療后Child評分比較 2組治療前后比較，Child-Pugh 評分變化不服從正態分布，經秩和檢驗分析，無統計學差異（P＞0.05）；治療后評分，治療前后2組間比較，均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。2組Child 分級分布情況，分別比較分級改善變化，治療后，治療組34 例，A 級25 例，B 級7 例，C 級2 例；對照組35 例，A 級18 例，B 級9 例，C 級3 例，經秩和檢驗分析，2組基線與觀察結束后各分級例數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2 組治療后Child 評分比較[ M（Q）]

2.1.3 2 組Child Pugh 治療后分級療效比較 見表2。

表2 2 組治療后Child Pugh 分級療效比較 例

2.1.4 2 組治療前后APRI、FIB-4、GPR 療效比較 見表3。

表3 2 組治療前后APRI、FIB-4、GPR 療效比較[ M（Q）]

2.2 2 組治療前后肝纖指標比較 見表4。

表4 2 組治療前后肝纖指標比較（） ng/mL

表4 2 組治療前后肝纖指標比較（） ng/mL

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△△P ＜0.01

3 討論

據統計，我國HBV 攜帶人數約9 300 萬，每年近30 萬人因肝癌病死，占世界因乙肝后肝癌致死人數的一半以上[14]。部分慢性乙型肝炎患者因長期抗病毒效果不佳或病情反復而過度擔心疾病進展惡化，身心過度緊張，表現為思慮過度，焦躁不安，或因受外界歧視及過度恐慌自身疾病傳染，心懷負罪感，長期處于負面應激之中，生活質量大幅度下降。

目前較為公認的慢性乙型肝炎的治療目標是盡可能限制HBV 增殖，減輕肝組織炎性反應，延緩肝纖維化、肝功能失代償及肝癌發生[15]。目前使用的藥物在抑制HBV 增殖、延緩病情方面具有不可低估的作用，但無法清除HBV 及HBV 共價閉合環狀DNA[15-16]。對于焦慮抑郁狀態，一方面，患者較難接受自己屬于心理異常，拒絕接受抗焦慮抑郁治療；另一方面，由于藥物本身的副作用，也限制了藥物的選擇與使用，同時存在易復發及難以停藥的缺點[17]。中西結合辨治此類患者，有一定的優勢[18]。

中醫學沒有“慢性乙型肝炎”的相關記載，但根據本病臨床表現和發病特點，可歸屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”“郁證”等范疇[19]。本病病因外因為外感濕熱毒邪，內因多與情志不暢、素體虛弱、飲食勞倦相關，且互相影響。

基于前期研究，疏肝健脾養心治法組方中黨參補養中焦之臟、健運脾胃之氣，柴胡入肝膽，發其郁遏之氣，可升舉中陽，且和脾解郁，兩藥合而為君，升疏并用；焦白術除中焦濕邪、和脾胃之氣，白茯苓可健脾滲濕，亦寧心安神，兩藥合而為佐，健脾滲濕，益氣寧心；陳皮理氣散逆，燥濕化痰；脾氣以升為健，胃氣以降為順，肝屬木而喜條達，故方中枳殼下氣消積、安胃逐水；郁金為“血中之氣藥”，行血利氣、清心解郁，利膽退黃，與柴胡共用，善治心肝郁火所致之胸脅刺痛、燥擾不寧；茯神與茯苓同出一體，性味相似，善治心神恍惚、虛勞煩躁之體；煅牡蠣益陰潛陽、重鎮安神；麥冬入心、肺、胃，生地黃歸心、肝、腎，兩藥同用，能補益心血、滋養肝陰，為“益陰血之佳品”。諸藥共施，疏肝健脾、養心安神。

本研究發現，疏肝健脾養心法聯合西醫基礎治療可顯著改善慢性乙型肝炎伴焦慮抑郁狀態患者的肝纖四項及肝纖維化評分，其療效優于疏肝健脾法聯合西醫基礎治療，值得臨床推廣。