麻風(fēng)聯(lián)合化療中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)43例臨床分析

甘言玲 初同勝 劉殿昌

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，山東濟(jì)南，250022

麻風(fēng)反應(yīng)是指在麻風(fēng)的慢性病程中由于機(jī)體免疫狀態(tài)的改變而突然發(fā)生的一種急性臨床表現(xiàn)，一般分為I型和II型及兼有兩型反應(yīng)特點(diǎn)的混合型[1]。I型反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮損發(fā)紅浸潤(rùn)和神經(jīng)炎。II型反應(yīng)主要表現(xiàn)為麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)、神經(jīng)炎、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、浮腫、睪丸附睪炎、虹膜睫狀體炎等[2]。WHO定義的嚴(yán)重II型反應(yīng)為：許多ENL伴高熱，ENL伴神經(jīng)炎，ENL破潰化膿，ENL反復(fù)發(fā)作或有其他器官受累[2]。高達(dá)50%的麻風(fēng)患者在其一生中至少經(jīng)歷過(guò)一次反應(yīng)，可在治療前、治療中及治療后數(shù)年出現(xiàn)[3]。在一項(xiàng)對(duì)麻風(fēng)反應(yīng)(15歲以下的治療中和治療結(jié)束后1年)的研究中有77.8%的患者出現(xiàn)兩次或以上反應(yīng)[4]。WHO于1981年開(kāi)始推薦的麻風(fēng)聯(lián)合化療方案(MDT)幾乎應(yīng)用于所有登記的麻風(fēng)患者，但MDT的使用會(huì)增加發(fā)生反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。MDT會(huì)對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌產(chǎn)生破壞作用，產(chǎn)生的細(xì)菌碎片會(huì)觸發(fā)免疫機(jī)制引起麻風(fēng)反應(yīng)。已有研究中，MDT中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的比例在泰國(guó)[6]和巴西[7]較高，分別為72.1%和65.57%；而在孟加拉國(guó)[8]和我國(guó)浙江省[9]分別為28.33%和37.5%。了解MDT中發(fā)生反應(yīng)患者的臨床特征及相關(guān)因素，有助于醫(yī)務(wù)人員在MDT中及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理麻風(fēng)反應(yīng)，避免導(dǎo)致畸殘。本研究對(duì)MDT中發(fā)生反應(yīng)的43例麻風(fēng)患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 納入對(duì)象為2006年1月1日至2020年12月31日在全國(guó)麻風(fēng)病防治管理信息系統(tǒng)(LEPMIS)中登記上報(bào)并終審?fù)ㄟ^(guò)的山東省所有完成MDT且在此期間發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的患者。排除數(shù)據(jù)不完整、治療期間遷出及診斷時(shí)出現(xiàn)麻風(fēng)反應(yīng)的患者。

1.2 研究方法 這是一項(xiàng)橫斷面研究，通過(guò)查閱患者病歷及隨訪資料收集患者一般情況、流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)信息。觀察變量包括性別、文化程度、年齡、診斷時(shí)間(年)、傳染來(lái)源、病例類(lèi)型、皮損(塊)、神經(jīng)損害(條)、畸殘、細(xì)菌密度指數(shù)(BI)、Ridley-Jopling分類(lèi)、藥物不良反應(yīng)、治療分型、治療時(shí)間、麻風(fēng)反應(yīng)類(lèi)型、麻風(fēng)反應(yīng)次數(shù)及首次反應(yīng)時(shí)間(月)。建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行一般描述性統(tǒng)計(jì)分析和非參數(shù)Spearman秩相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)，評(píng)估MDT中麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生次數(shù)與其他變量之間的相關(guān)性。

1.3 定義 診斷時(shí)間定義為患者最早感知麻風(fēng)癥狀和體征與確診之間的時(shí)間間隔。Ridley-Jopling(R-J)分類(lèi)是指根據(jù)麻風(fēng)患者的臨床狀態(tài)和免疫狀況將其分為瘤型麻風(fēng)(LL)，界線類(lèi)偏瘤型麻風(fēng)(BL)，中間界線類(lèi)麻風(fēng)(BB)，界線類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng)(BT)，結(jié)核樣型麻風(fēng)(TT)，未定類(lèi)麻風(fēng)(I)。BI指皮膚組織液涂片查菌檢測(cè)到的細(xì)菌指數(shù)。首次反應(yīng)時(shí)間定義為MDT開(kāi)始后第一次麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)作時(shí)間。治療分型指WHO為了簡(jiǎn)化和標(biāo)準(zhǔn)化全球臨床診斷和治療方案，將麻風(fēng)分為少菌型(PB)和多菌型(MB)。年齡、皮損、神經(jīng)損害、畸殘、BI均指麻風(fēng)診斷時(shí)的狀態(tài)。這里反應(yīng)中的不同類(lèi)型是指患者在MDT期間先后發(fā)生不同類(lèi)型的反應(yīng)。治療時(shí)間指患者M(jìn)DT開(kāi)始治療到完成治療之間的時(shí)間間隔。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2006-2020年間山東省共診斷且MDT治療麻風(fēng)患者321例(新發(fā)262例，復(fù)發(fā)59例)，其中I 1例(0.3%)，TT 27例(8.4%)，BT 50例(15.6%)，BB 5例(1.6%)，BL 82例(25.5%)，LL 156例(48.6%)，314例完成治療。發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)患者138例，新發(fā)121例(46.2%)，復(fù)發(fā)17例(28.8%)，其中臨床類(lèi)型：BT 14例(10.1%)，BB 1例(0.7%)，BL 43例(31.2%)，LL 80例(58.0%)；麻風(fēng)反應(yīng)：I型 38例(27.5%)，II型76例(55.1%)，混合型10例(7.2%)，不同類(lèi)型15例(10.7%)。MDT中發(fā)生反應(yīng)占總反應(yīng)的31.7%。本研究共納入研究對(duì)象43例，本研究中患者只有BT、BL和LL三種類(lèi)型，BT 3例(7.0%)，BL 14例(32.5%),LL 26例(60.5%)。患者平均年齡為50歲，所有患者均為MB(100%)。聯(lián)合化療中發(fā)生藥物不良反應(yīng)4例(9.3%)，其中2例為氨苯砜引起的溶血性貧血，1例為氨苯砜超敏綜合征，1例為利福平過(guò)敏，治療后均治愈。43例麻風(fēng)患者一般情況見(jiàn)表1。

表1 43例麻風(fēng)患者一般情況

2.2 麻風(fēng)反應(yīng)臨床特征 43例患者M(jìn)DT中共發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)69例次，平均每例1.6次；反應(yīng)發(fā)生次數(shù)最多的5次，最少的1次，其中有15例(34.9%)至少發(fā)生過(guò)兩次反應(yīng)(表2)。反應(yīng)類(lèi)型：I型9例(20.9%)，II型27例(62.8%)，混合型3例(7.0%)(表3)。首次反應(yīng)發(fā)作時(shí)間：26例(60.4%)患者反應(yīng)發(fā)生在MDT的8個(gè)月內(nèi)。發(fā)生在4個(gè)月內(nèi)的LL和BL共占34.8%，且有7%的患者麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生在2年后(表4)。患者M(jìn)DT平均治療時(shí)間為1.58年，1年之內(nèi)2例(4.7%)，1～2年17例(39.5%)，2～3年21例(48.8%)，3年以上3例(7.0%)。反應(yīng)臨床表現(xiàn)：患者共發(fā)生I型15例次(21.7%)，II型50例次(72.5%)，混合型4例次(5.8%)。I型反應(yīng)中4例次伴有神經(jīng)炎，II型反應(yīng)中34例次(68.0%)有麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)，25例次(50.0%)有發(fā)熱，11例次(22.0%)有浮腫，9例次(18.0%)有神經(jīng)炎，6例次(12.0%)有關(guān)節(jié)疼痛，4例次(8.0%)有虹膜睫狀體炎，2例次(4.0%)有淋巴結(jié)炎。

表2 43例麻風(fēng)患者M(jìn)DT中麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生次數(shù)頻率分布 例(%)

表3 43例麻風(fēng)患者M(jìn)DT麻風(fēng)反應(yīng)類(lèi)型頻率分布 例(%)

表4 43例麻風(fēng)患者首次發(fā)生反應(yīng)時(shí)間分布 例(%)

2.3 麻風(fēng)反應(yīng)次數(shù)的相關(guān)因素 應(yīng)用Spearman分析MDT中麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生次數(shù)與其他變量的相關(guān)性，結(jié)果顯示反應(yīng)次數(shù)與文化程度(rs=0.383,P=0.011)成正相關(guān)，與診斷時(shí)間(rs=-0.323,P=0.035)呈負(fù)相關(guān)，即文化程度越高、確診越早發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的次數(shù)越多。未發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)皮損數(shù)目(rs=0.200,P=0.197)、神經(jīng)損害(rs=0.026,P=0.869)、畸殘(rs=0.232,P=0.134)、BI(rs=0.010,P=0.947)和年齡(rs=0.040,P=0.801)與反應(yīng)次數(shù)有顯著相關(guān)性。

3 討論

麻風(fēng)反應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚。麻風(fēng)反應(yīng)是由于機(jī)體免疫平衡紊亂導(dǎo)致對(duì)麻風(fēng)桿菌抗原發(fā)生的急性超敏反應(yīng)。I型反應(yīng)是細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，特征為急性Th1介導(dǎo)的炎癥發(fā)作。II型反應(yīng)表現(xiàn)為ENL，與循環(huán)免疫復(fù)合物有關(guān)，是一種有補(bǔ)體參與的抗原抗體復(fù)合物反應(yīng)，屬于III型超敏反應(yīng)[2]。本次研究中，MDT中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的比例為31.7%，低于浙江省有關(guān)報(bào)道[9]。男女比為0.95∶1，每例患者平均發(fā)生1.6次麻風(fēng)反應(yīng)，與已有研究結(jié)果(1.5)相接近[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，65.1%的患者在MDT中只發(fā)生一次麻風(fēng)反應(yīng)，但34.9%的患者至少發(fā)生過(guò)兩次反應(yīng)，II型反應(yīng)占62.8%，且多為BL、LL型患者，這些特點(diǎn)與低流行區(qū)多菌型患者占比較高有關(guān)。MDT開(kāi)始后發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的平均時(shí)間為9.7個(gè)月，略多于泰國(guó)報(bào)道的8.9個(gè)月[6]。超半數(shù)患者首次發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的時(shí)間在前8個(gè)月內(nèi)，與超過(guò)半數(shù)反應(yīng)發(fā)生在治療開(kāi)始1年內(nèi)的報(bào)道一致[6]。4例患者在MDT中發(fā)生了兩種不同的反應(yīng)，I型和II型反應(yīng)可先后出現(xiàn)，因治療或誘發(fā)因素的先后刺激而表現(xiàn)出以某種反應(yīng)癥狀為主的混合反應(yīng)[2]。麻風(fēng)患者M(jìn)DT平均治療時(shí)間為1.58年，MDT治療時(shí)間受多種因素的影響，如患者的依從性及個(gè)體差異。本研究II型反應(yīng)中68.0%例次有ENL，ENL是皮膚上的紅斑結(jié)節(jié)性損害，并有觸痛。有一項(xiàng)病例對(duì)照研究II型反應(yīng)治療之前，期間和之后臨床特征的動(dòng)態(tài)變化表明，所有ENL患者均患有疼痛的結(jié)節(jié)性皮膚病變[11]。50.0%例次有發(fā)熱，而且部分發(fā)熱是由患者描述所記錄。而一項(xiàng)研究[12]報(bào)道II型反應(yīng)有19.8%的患者發(fā)熱，有74.3%的患者訴發(fā)熱。發(fā)熱可能是由于全身炎癥發(fā)作所導(dǎo)致[12]。

本研究顯示MDT中反應(yīng)發(fā)生次數(shù)與文化程度成正相關(guān)，MDT中麻風(fēng)反應(yīng)次數(shù)可能隨著文化程度的增高而增加。文化程度高的患者可能會(huì)更加關(guān)注自身癥狀和體征的變化，一旦出現(xiàn)反應(yīng)可能更清楚地反饋給醫(yī)生。另外，研究表明文化程度可能會(huì)影響患者對(duì)治療的依從性，而MDT中的依從性會(huì)影響麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)生率。本研究還發(fā)現(xiàn)MDT中的反應(yīng)次數(shù)與診斷時(shí)間成負(fù)相關(guān)，提示越早期診斷的患者M(jìn)DT中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的次數(shù)可能越多。麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，越早診斷的患者對(duì)麻風(fēng)桿菌的免疫反應(yīng)越可能處于不穩(wěn)定狀態(tài)，越可能發(fā)生反應(yīng)。但也有研究表明麻風(fēng)的診斷時(shí)間與麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)聯(lián)性[4,13]。診斷時(shí)間取決于患者對(duì)麻風(fēng)體征和癥狀的感知或醫(yī)務(wù)人員對(duì)麻風(fēng)的認(rèn)知，具有主觀性。多項(xiàng)研究顯示診斷時(shí)皮損數(shù)目[14]、較高的細(xì)菌指數(shù)是II型反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。有研究發(fā)現(xiàn)MDT中反應(yīng)發(fā)生次數(shù)與診斷時(shí)BI存在正相關(guān)性，BI的增加可能會(huì)增加MDT中麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性，可能與樣本量較小有關(guān)，也可能與醫(yī)務(wù)人員對(duì)反應(yīng)的識(shí)別能力有關(guān)。

麻風(fēng)反應(yīng)是麻風(fēng)引起神經(jīng)損傷和殘疾的主要原因，也是導(dǎo)致麻風(fēng)患者死亡率增高的原因之一[16]。因此早期診斷和處理麻風(fēng)反應(yīng)至關(guān)重要。對(duì)于診斷時(shí)未發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的患者，在MDT中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：一是做好患者的健康教育，對(duì)于文化程度較低的患者，應(yīng)用簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言更加詳細(xì)耐心的進(jìn)行麻風(fēng)教育，使其病情一有變化立即向醫(yī)生反饋；二是對(duì)于BL、LL型患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，高度警惕麻風(fēng)反應(yīng)在治療前8個(gè)月的發(fā)生及在整個(gè)治療過(guò)程中的復(fù)發(fā)。三是經(jīng)常為醫(yī)護(hù)人員提供麻風(fēng)相關(guān)技術(shù)培訓(xùn)是必要的，使其能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療麻風(fēng)反應(yīng)。